Al Congresso SIGENP focus su epatopatia e insufficienza intestinale


Epatopatia associata ad insufficienza intestinale, una grave complicanza della sindrome dell’intestino corto: se ne è discusso al Congresso SIGENP 2021

Le epatopatie dovute ad accumulo di grasso ad eziologia non alcolica rappresentano la causa più importante di epatite cronica nei paesi industrializzati

Non c’è una definizione ufficiale e univoca dell’epatopatia associata ad insufficienza intestinale (IFALD), principalmente per il fatto che non è facile caratterizzare questa malattia.  È stata in generale definita come “qualsiasi anormalità dei test di funzione epatica conseguenti all’insufficienza intestinale”. Ovviamente nel processo diagnostico bisogna escludere altre cause di epatopatia, come bisogna prestare attenzione al fatto che la colestasi si può sviluppare anche in soggetti in nutrizione parenterale ma che non hanno insufficienza intestinale. Di questa grave complicanza della sindrome dell’intestino corto ne ha parlato il dr. Lorenzo D’Antiga – Pediatra – Ospedale Papa Giovanni XXIII – Bergamo in occasione del congresso SIGENP 2021.

L’IFALD è una malattia grave, che può progredire verso la cirrosi biliare ed è un’indicazione al trapianto di intestino.
“La letteratura principale di riferimento è il position paper dell’Espghan Working Group, documento fondamentale per i suggerimenti che fornisce per la diagnosi e la gestione di questa malattia (1); nel nostro centro, abbiamo approfondito il tema anche con altri studi” ha dichiarato il dr D’Antiga.

Epatopatia e nutrizione parenterale
La malattia epatica può essere presente anche in pazienti in nutrizione parenterale ma che non presentano un’insufficienza intestinale; ne è un esempio è la Parenteral Nutrition Associated Choleastasis (Pnac), la malattia epatica che riguarda il neonato prematuro che, per motivi legati alla sua condizione, non riesce ad alimentarsi normalmente per via enterale; è possibile in questo caso trattare il paziente come se si trovasse in una condizione di temporanea insufficienza intestinale, che richiede la nutrizione parenterale e che può sviluppare facilmente una malattia epatica, anche a causa della immaturità dell’intestino.

Un’altra condizione è la Parenteral Nutrition Associated Liver Disease (Pnald), una malattia del fegato che può interessare qualsiasi paziente in nutrizione parenterale a lungo termine, indipendentemente dalla motivazione che ha portato alla nutrizione parenterale, sia essa causata dall’intestino corto sia da altre patologie.
Per quanto riguarda l’IFALD, essa è una malattia epatica multifattoriale. Il danno epatico è promosso da numerosi fattori e altrettanti sono in grado di garantire una sorta di epatoprotezione.

Responsabile di danno epatico è in primo luogo l’immaturità del fegato, problema che si verifica soprattutto nelle prime settimane di vita, specialmente in caso di prematurità, e in generale durante tutto il primo anno di vita; altri fattori sono la sepsi, l’enterocolite necrotizzante, un ridotto circolo enteroepatico, che coinvolge soprattutto i sali biliari, ma anche il digiuno, la stasi intestinale, connessa alla dilatazione e alla dismotilità, la nutrizione parenterale in continuo e la presenza di fitosteroli nelle soluzioni lipidiche utilizzate nell’alimentazione stessa (2).

Fattori protettivi sono la nutrizione orale ed enterale precoci, il bilanciamento fra calorie e micronutrienti, il corretto apporto di aminoacidi. È sicuramente utile la ciclizzazione della nutrizione parenterale e l’utilizzo di soluzioni lipidiche a basso contenuto di fitosteroli ed elevato apporto di α-tocoferolo (2).

La prematurità e il rischio di IFALD
Nell’IFALD la prematurità si associa all’immaturità epatica. È noto che nel bambino prematuro o nel neonato, esiste fisiologicamente un’immaturità che è una condizione di relativa colestasi fisiologica, con riduzione degli acidi biliari circolanti. Il digiuno non consente una corretta stimolazione ormonale e contribuisce a ridurre ulteriormente il ricircolo degli acidi biliari.

Discorso analogo vale per la sepsi; è assodato che, con l’infiammazione epatica, si ha un’inibizione della secrezione biliare.
Gioca infine un ruolo anche la perossidazione dei lipidi somministrati con la nutrizione parenterale. Tutti questi fattori, insieme ad altri composti tossici della nutrizione parenterale, contribuiscono alla riduzione del pool degli acidi biliari circolanti e di conseguenza a un ridotto potere coleretico della bile; questa condizione porta a colestasi cronica e, alla fine, a una cirrosi biliare.

Uno dei fattori importanti nei processi di tossicità epatica è l’età del paziente, in particolare l’immaturità del neonato. Uno studio di Kearns e coll. analizza diverse modifiche nell’attività dei citocromi; un’attività enzimatica paragonabile a quella dell’adulto si osserva solo dopo il compimento del primo anno. Nei primi mesi di vita l’attività enzimatica epatica è ridotta mediamente del 50%, fino anche a tre mesi; questo interferisce con la resilienza del fegato (4).

Altri fattori di rischio
Un altro fattore importante è l’intestino corto dilatato. La dilatazione intestinale è un fattore molto importante perché i nutrienti, quando raggiungono un segmento dilatato, ristagnano; il ristagno causa una sovracrescita batterica con produzione di endotossine, conseguente flogosi intestinale locale e traslocazione; queste condizioni portano a una flogosi epatica e, a lungo termine, a colestasi con cirrosi biliare.

Ciò accade perché le endotossine vanno ad attivare le Cellule di Kupfer con secrezione di NFkB e di TNFα, citochina proinfiammatoria. A questi fattori si aggiunge l’effetto dell’ossidazione che causa un ulteriore danno epatico. Questo processo è favorito dalla presenza di zuccheri indigeriti, dal malassorbimento, dall’iperalimentazione, dalla dismobilità e dalla dilatazione intestinale.

La sepsi da batteri Gram negativi è uno dei fattori più importanti nell’IFALD. Sono stati condotti studi applicando un modello murino di tossicità; l’infusione di lipidi di soia attraverso un catetere venoso centrale determina un danno intestinale con un incremento della permeabilità e la produzione di tossine lipopolisaccaridiche, l’attivazione dei macrofagi che attraverso la secrezione di interleuchina 1B portano a una riduzione dell’escrezione biliare e anche una riduzione della produzione di sali biliari, con un effetto sul recettore nucleare degli acidi biliari (Farnesoid X Receptor, FXR) (5,6).

Tipologia e quantità di lipidi
La somministrazione dei lipidi deve tenere conto dell’età e della presenza di epatopatia; non può comunque essere somministrata a dosaggi superiore a 3g/kg/die e a una velocità inferiore a 200 g/kg/ora. È anche importante ciclizzare la nutrizione parenterale sia per i lipidi sia per l’apporto glucidico ed evitare la perossidazione lipidica.

I lipidi derivati esclusivamente della soia non hanno un profilo ideale per prevenire la malattia epatica, a differenza di quelli che derivano dall’olio di pesce. Al di là della scelta della dose e della tipologia, dobbiamo sempre considerare che, in presenza di un’epatopatia, è necessario ridurre l’apporto di lipidi, in particolare nel paziente che presenti una bilirubina elevata, ≥30 microM, una quota piastrinica inferiore alle 100.000 unità/mm3 o un’infezione batterica in corso (2).

È importante utilizzare lipidi di qualità e occorre prestare attenzione alla diversa composizione esistente nei prodotti in commercio, anche per quanto riguarda la presenza di fitosteroli, sostanze tossiche per il fegato, e di alfa-tocoferolo, la vitamina E, che è invece un antiossidante con un valore protettivo importante.

È importante la presenza di un bilanciamento della quantità di acidi grassi, soprattutto di quelli essenziali. “Non dovremmo utilizzare lipidi con un elevato contenuto di fitosteroli, come quelli derivati dalla soia o anche, in parte, derivati dall’olio d’oliva; vogliamo invece lipidi ricchi di alfa-tocoferolo e che abbiano una quantità elevata di omega 3 e che non siano privi di acidi grassi essenziali. In generale il suggerimento è di utilizzare una miscela in cui questi fattori siano bilanciati” ha commentato D’Antiga.

La quantità di lipidi somministrati correla con il rischio di colestasi; aumentando la quantità di lipidi, aumenta la colestasi; se ne riduce la quantità, la colestasi ne ha beneficio. Il problema è ovviamente bilanciare la necessità di epatoprotezione con quella di fornire calorie sufficienti alla crescita.

La ciclizzazione dell’infusione
La ciclizzazione dell’infusione è importante. Si è osservato che la ciclizzazione tende a proteggere i pazienti da una malattia epatica anche quando sottoposti a nutrizione parenterale; infatti, se si osservano i pazienti che hanno ciclizzato la nutrizione parenterale, si può notare che, dopo la ciclizzazione, c’è un relativo controllo o un miglioramento della colestasi. La ciclizzazione è quindi raccomandata ai pazienti stabili, soprattutto in caso di nutrizione domiciliare. Un problema è mantenere anche un adeguato apporto di glucosio perché, in età molto precoce, nei primi mesi di vita, il paziente non tollera una interruzione dell’apporto glucidico (1).

La modulazione della velocità di infusione previene la secrezione sbilanciata di insulina e glucagone, che contribuiscono al danno epatico, alla steatosi e all’epatopatia associata in generale all’insufficienza intestinale. In genere si suggerisce la ciclizzazione iniziando e terminando la somministrazione gradualmente (8).

L’esperienza bergamasca nel trapianto intestinale
“A Bergamo abbiamo la disponibilità del trapianto di intestino; li abbiamo fatti ma il nostro compito però è cercare di evitarli. Metto in luce che l’insufficienza epatica dovuta a una epatopatia associata all’insufficienza intestinale è una comune indicazione al trapianto dell’intestino e anche al trapianto combinato di fegato e intestino; questo per segnalare come la malattia epatica abbia un impatto forte sull’outcome dell’insufficienza intestinale” ha commentato D’Antiga.

La prevenzione
Migliorare l’assorbimento intestinale, ridurre la dipendenza dalla nutrizione parenterale e in generale ottenere una maggiore autonomia intestinale nel paziente favorisce la prevenzione o il trattamento della epatopatia da nutrizione parenterale.

“È possibile, anche se non ci sono studi a riguardo, che gli analoghi di GLP2 come teduglutide possano avere un effetto benefico nel paziente con insufficienza intestinale con un meccanismo indiretto. Dobbiamo però tener presente che l’insufficienza intestinale e l’adattamento, così come la malattia epatica, si sviluppano soprattutto dal primo anno di vita. È in questo arco di tempo che ci si gioca di più la prospettiva finale di questi pazienti. Secondo me, non bisogna aspettare dopo il primo anno di vita, ma bisogna spingere l’adattamento. Siccome al momento la teduglutide non ha un’indicazione nel primo anno di vita, alla fine, un effetto diretto sulla prevenzione e un miglioramento della malattia epatica non lo possiamo immaginare; possiamo solo ipotizzare un effetto indiretto, quando il paziente è più o meno è già adattato” ha concluso D’Antiga.

Conclusioni
In conclusione, la IFALD ha una genesi multifattoriale. È fondamentale prevenire le complicanze dell’insufficienza intestinale che causano IFALD in quanto è difficile fare regredire questa patologia una volta che si è instaurata.

È fondamentale l’esperienza del centro nella gestione del paziente e l’approccio multidisciplinare, perché devono essere messe in campo molte competenze diverse. Quando ci sono segni precoci di IFALD è importante inviare il paziente a un centro esperto in riabilitazione intestinale, considerando che gli aspetti medici non possono prescindere da quelli chirurgici.

Bibliografia
1) Lacaille F, et al.; ESPGHAN Working Group of Intestinal Failure and Intestinal Transplantation. Intestinal failure-associated liver disease: a position paper of the ESPGHAN Working Group of Intestinal Failure and Intestinal Transplantation. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2015 Feb;60(2):272-8. leggi
2) D’Antiga L, Goulet O. Intestinal failure in children: the European view. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2013 Feb;56(2):118-26. leggi
3) Viña J, et al. L-cysteine and glutathione metabolism are impaired in premature infants due to cystathionase deficiency. Am J Clin Nutr. 1995 May;61(5):1067-9.leggi
4) Kearns GL, et al. Developmental pharmacology–drug disposition, action, and therapy in infants and children. N Engl J Med. 2003 Sep 18;349(12):1157-67. leggi
5) El Kasmi KC, et al. Toll-like receptor 4-dependent Kupffer cell activation and liver injury in a novel mouse model of parenteral nutrition and intestinal injury. Hepatology. 2012 May;55(5):1518-28.leggi
6) El Kasmi KC, et al. Macrophage-derived IL-1β/NF-κB signaling mediates parenteral nutrition-associated cholestasis. Nat Commun 9, 1393 (2018). leggi
7) de Meijer VE, et al. Fish oil-based lipid emulsions prevent and reverse parenteral nutrition-associated liver disease: the Boston experience. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2009 Sep-Oct;33(5):541-7. leggi
8) Hwang TL, Lue MC, Chen LL. Early use of cyclic TPN prevents further deterioration of liver functions for the TPN patients with impaired liver function. Hepatogastroenterology. 2000 Sep-Oct;47(35):1347-50. PMID: 11100349. leggi