Atassia di Friedriech: omaveloxolone ha effetti prolungati


Atassia di Friedriech: omaveloxolone, attivatore della proteina Nrf2 che protegge dall’infiammazione, porta benefici prolungati anche dopo avvio dilazionato del trattamento

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L’omaveloxolone, un attivatore della proteina Nrf2 che protegge dall’infiammazione, ha mostrato un effetto potenzialmente benefico nel rallentare la progressione dell’atassia di Friedreich per più di due anni, secondo i risultati di uno studio clinico presentato all’International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders (MDS Virtual Congress 2021). Lo studio, denominato come “Delayed-Start Study”, rappresenta un’estensione dello studio in due parti di fase 2 MOXIe (Safety and Efficacy of Omaveloxolone in Friedreich Ataxia).

«Questo studio mostra due cose» ha detto il primo autore David Lynch, del Children’s Hospital di Philadelphia. «La prima è che non importa quando si inizia il trattamento con omaveloxolone per vedere un beneficio. La seconda è che il beneficio che il gruppo attivo ha avuto nella prima parte dello studio è stato mantenuto mentre entravano nella parte di “avvio ritardato”. Quindi, di fatto, l’omaveloxolone modifica l’andamento a lungo termine della malattia».

L’atassia di Friedreich colpisce solo circa 22mila persone in tutto il mondo e i bambini e gli adolescenti affetti in genere hanno un’età compresa tra i 5 ei 15 anni, ha ricordato Lynch.

Studio di estensione con valutazione del punteggio mFARS
Lo studio di estensione ha incluso 73 pazienti che hanno completato una delle prime due parti dello studio MOXIe. Nella prima parte del trial MOXIe i pazienti sono stati randomizzati in proporzione 3:1 a omaveloxolone 2,5-300 mg o placebo per 12 settimane.

La seconda parte era in doppio cieco su 103 pazienti randomizzati su base 1:1 a 150 mg di omaveloxolone o placebo per 48 settimane. I partecipanti avevano al basale una scala di atassia di Friedreich modificata (mFARS) di 20-80 e avevano un’età compresa tra 16 e 40 anni.

I pazienti nello studio di estensione non avevano una forma grave di piede cavo. Lo studio di estensione è stato una valutazione di 72 settimane di pazienti che erano in trattamento o nei gruppi placebo nelle prime due parti. C’è stato un periodo di 4 settimane senza trattamento tra la fine della parte 2 del MOXIe parte 2 e l’inizio dello studio di estensione, in cui tutti i pazienti hanno ricevuto omaveloxolone.

Al termine dello studio controllato con placebo, i pazienti che assumevano omaveloxolone hanno mostrato una differenza di -2,18 punti (+/- 0,96) nel miglioramento del punteggio mFARS (P = 0,027), rispetto al gruppo placebo, che è stato mantenuto alla fine del periodo di inizio ritardato, con un miglioramento di -2,92 punti (+/- 2,13) (P = 0,179), ha riferito Lynch.

Stessi miglioramenti dopo switch tardivo da placebo a gruppo attivo
Nello studio di estensione, i pazienti trattati precedentemente con placebo che sono passati ad assumere omaveloxolone avevano curve di riduzione annualizzate di mFARS simili ai pazienti precedentemente trattati con il farmaco attivo – 0,29 (+/- 0,68) e 0,17 (+/- 0,61), rispettivamente (P = 0,85) – dalla settimana 48 alla 144, ha specificato Lynch.

«Questo studio ha dimostrato che, analizzando i dati ottenuti con un avvio ritardato del trattamento, non è rilevante quando si inizia omaveloxolone per conseguire un beneficio: ogni coorte ha beneficiato quasi allo stesso modo una volta iniziato il farmaco» ha ribadito Lynch. «In entrambi i gruppi, inoltre, una volta che era stato avviata la somministrazione di omaveloxolone, i pazienti subito cambiamenti più lentamente rispetto alle persone incluse negli studi di storia naturale di malattia».

Lynch ha infine comunicato che l’azienda sviluppatrice del farmaco può preparare una nuova domanda di registrazione per omaveloxolone in pazienti di età pari o superiore a 16 anni. «Ciò lascerebbe la necessità di ulteriori indagini nei pazienti più giovani con atassia di Friedriech».

Qualche obiezione sulla significatività clinica della differenza
Lo studio con avvio ritardato includeva solo pazienti senza piede cavo, indice del fatto che i pazienti avevano una malattia meno grave, ha osservato Massimo Pandolfo, neurologo presso la McGill University di Montreal. «Sarebbe importante vedere come i pazienti con atassia di Friedreich avrebbero risposto al farmaco senza questo tipo di selezione» ha aggiunto.

Pandolfo ha anche notato che il miglioramento apparentemente modesto del punteggio mFARS potrebbe costituire un problema. «È una questione molto complessa: qual è una differenza clinicamente significativa in questo tipo di scala di valutazione? Direi che probabilmente 2 punti non sono una differenza eclatante di per sé, ma potrebbe essere significativa se fosse accompagnata anche da una differenza significativa nelle attività della scala delle attività della vita quotidiana».

In ogni caso, Pandolfo ha convenuto che omaveloxolone è il primo farmaco per l’atassia di Friedreich che è “sopravvissuto” a uno studio clinico randomizzato.

Fonte:
Lynch DR, Chin MP, Boesch S, et al. Efficacy of omaveloxolone in patients with Friedrich’s ataxia: delayed-start study. MDS Virtual Congress; September 17-22, 2021. Poster LBA 2.