Asma severo eosinofilico: nuovi dati su mepolizumab


Asma severo eosinofilico: dallo studio REALITI-A arrivano, per mepolizumab, nuove conferme di efficacia nella real world

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Un’analisi ad interim dei dati real-word provenienti dallo studio REALITI-A sull’impiego di mepolizumab nell’asma severo eosinofilico, ha documentato l’efficacia dell’inibitore di  IL-5 nel ridurre il tasso di riacutizzazioni clinicamente significative e la riduzione dell’impiego di steroidi orali di mantenimento in questi pazienti (1).

I risultati ottenuti sono consistenti con quelli già ottenuti negli studi precedenti sull’impiego del farmaco, nonché da un’analisi pregressa dei dati del registro REALITI-A ottenuti in pazienti iniziatori precoci del trattamento (2).

Lo studio REALITI-A: importanza degli studi real life
I  trial  clinici  come  è  noto,  sono  universalmente  considerati  il   gold  standard  per  la  valutazione  dell’efficacia  dei  trattamenti.   Il loro principale punto di forza è che, attraverso la pratica della  randomizzazione, sono in grado di evitare sbilanciamenti tra i  gruppi  messi  a  confronto:  per  questa  ragione,  le  differenze  osservate  tra  gruppi  relative  agli  outcome  alla  fine  del  trial  sono  ascrivibili proprio agli effetti del trattamento. La loro debolezza,  invece, è legata alla limitata generalizzazione dei risultati alla  popolazione reale in quanto, in base al loro disegno, i trial tendono a reclutare popolazioni di pazienti altamente selezionate.

Dato che gli esseri umani sono biologicamente eterogenei, questi non reagiscono in modo uniforme ai trattamenti farmacologici.  Ne  consegue  che  i  risultati  osservati  in  una  determinata  popolazioni possono essere applicati solo a quella e non estrapolati ad altre, senza ricorrere a test complementari.

Gli  studi  real  world  sono  disegnati  allo  scopo  di  testare  l’efficacia e la sicurezza di un farmaco rispetto ad altri trattamenti  esistenti nella pratica clinica reale anziché in un setting strettamente controllato, tipico dei trial clinici randomizzati. I pazienti  di  questi  studi,  per  esempio,  non  soggiacciono  a  criteri  di  esclusione  molto  restrittivi  (dovuti  alla  presenza  di  più condizioni  morbose  concomitanti).  Per  queste  ragioni,  i  loro   risultati si applicano a popolazioni di pazienti più eterogenee  e, quindi, più vicine alla popolazione di pazienti visitata nella  pratica clinica reale.

Uno di questi studi real-life è lo studio REALITI-A, che ha confermato la capacità di mepolizumab, nella formulazione standard  sottocute,  di  ridurre  in  modo  significativo  le riacutizzazioni  di  malattia  asmatica  grave  eosinofilica  e  di  consentire  un  “risparmio  di  steroidi”  (effetto  steroid-sparing),  come  documentato negli studi clinici registrativi.
La peculiarità dello studio è che, a differenza degli studi osservazionali retrospettivi, REALITI-A è stato uno studio osservazionale con disegno prospettico (un fattore in grado, da solo, di  eliminare  un  bias  metodologico  importante  relativo  alla  modalità di selezione dei pazienti).

Obiettivo e disegno dell’analisi post-hoc presentata al Congresso
REALITI-A è uno studio osservazionale internazionale prospettico, della durata di 2 anni, che prevedeva un singolo braccio di  trattamento; ha reclutato 368 pazienti con asma severo eosinofilico, reclutati in 58 centri dislocati in 7 Paesi diversi (tra i quali l’Italia), e li ha sottoposti a trattamento con mepolizumab add-on  alla  terapia  standard  of  care,  alla  dose  registrata  di  100  mg  sottocute.  I  ricercatori  hanno  raccolto  i  dati  relativi  ai  pazienti   sottoposti al trattamento con l’inibitore di IL-5, come pure i dati  relativi all’anno precedente l’introduzione del farmaco biologico nella cura dei pazienti (in terapia standard).

L’analisi presentata al Congresso ERS fa seguito alla presentazione dei dati relativi agli iniziatori precoci del trattamento in questione, prendendo in considerazione, questa volta, i dati ad interim a 12 mesi relativi alla popolazione di pazienti in toto.

Come nell’analisi resa nota lo scorso anno, l’obiettivo primario era quello di mettere a confronto il tasso di riacutizzazioni clinicamente significative (necessitanti di ricorso agli steroidi orali – OCS – e/o a ospedalizzazione e/o a visita in Pronto Soccorso) prima e dopo trattamento con mepolizumab; Tra gli obiettivi secondari vi erano invece, le riacutizzazioni necessitanti di ospedalizzazione e/o di visita in Pronto Soccorso e la variazione d’impiego di OCS come terapia di mantenimento. L’analisi, inoltre, prevedeva anche in questo caso una valutazione di safety.

Risultati principali
Considerando i dati relativi alla popolazione in toto del registro (n=822 pazienti) (fig.1), l’analisi ad un anno ha mostrato che il 18% dei pazienti aveva interrotto il trattamento con mepolizumab nel corso del primo anno di trattamento e che la causa principale di interruzione era rappresentata dalla mancanza di efficacia riferita dai pazienti o a seguito di decisione autonoma degli stessi di interrompere il trattamento.

Ciò premesso, il tasso di riacutizzazioni severe (obiettivo primario) si è significativamente ridotto a seguito del trattamento con mepolizumab rispetto al periodo pre-trattamento. Nello specifico, si è avuta, rispettivamente, una riduzione del 71% delle riacutizzazioni clinicamente significative, del 76% di quelle necessitanti di ospedalizzazione/visita in pronto soccorso e del 69% di quelle necessitanti di ospedalizzazione (fig.2).

Inoltre, l’altro dato importante emerso dall’analisi è che il trattamento con mepolizumab è risultato associato ad una marcata riduzione della dose di mantenimento giornaliera di OCS. Nello specifico, da un dosaggio medio iniziale di OCS pari a 10 mg all’inizio del periodo di osservazione, si è passati ad un dimezzamento della dose giornaliera di OCS (5 mg) a partire dalle 13-16 settimane dall’inizio del trattamento con mepolizumab, per arrivare ad un dosaggio di 2,5 mg/die di OCS dalla 49esima alla 52esima settimana di osservazione.

Alla fine del periodo di follow-up pari ad un anno, quasi la metà dei pazienti del registro (43%; 95/222 pazienti) è stata in grado di sospendere totalmente la terapia di mantenimento con OCS (fig.3).

Passando alla safety, l’analisi dei dati ad interim (12 mesi) dei dati riferiti al totale dei pazienti inclusi nel registro REALITI-A non ha documentato l’esistenza di nuovi segnali inattesi.  Su un totale di 832 pazienti, 85 (10%) sono andati incontro ad eventi avversi legati al trattamento. Di questi, 17 (2%) hanno portato a sospendere il trattamento e 11 (1%) ad abbandonare lo studio.

Riassumendo
In conclusione, i dati di questa analisi, nel complesso, forniscono evidenze ulteriori del beneficio nella real world del mepolizumab in un’ampia popolazione di pazienti con asma severo, suffragando quelli esistenti sul miglioramento dei tassi di riacutizzazione asmatica.

Informazioni su mepolizumab
Mepolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato diretto  contro l’interleukina-5, che blocca l’infiammazione eosinofilica, causa delle continue esacerbazioni della malattia asmatica  severa. Mediante il blocco del legame di IL-5 con la catena alfa  del  complesso  recettoriale  citochina-specifico,  sito  sulla  superficie  del-le  cellule  eosinofile, mepolizumab  inibisce  la  trasduzione del segnale di IL-5 e la crescita, la differenziazione, il  reclutamento, l’attivazione e la sopravvivenza degli eosinofili.

Il  farmaco  è  normalmente  somministrato  sottocute  al  dosaggio  di  100  mg  sottocute.  Dallo scorso anno è presente, anche  nel  nostro Paese, una formulazione che ne consente l’autosomministrazione mediante penna pre-riempita, studiata per agevolare la terapia domiciliare ove questa sia possibile (paziente  stabilizzato).

Bibliografia
1. Pilette C et al. International, prospective real-world study of mepolizumab in patients with severe asthma at one year: REALITI-A. ERS 2021; E-poster.
2. Harrison T, et al. Eur Respir J 2020;15;56:2000151.