Fibrosi polmonare idiopatica: delude ciclofosfamide, aggiunta a glucocorticoidi, per le riacutizzazioni acute di malattia
Nei pazienti con riacutizzazioni acute di fibrosi polmonare idiopatica (AE-IPF), l’aggiunta di “pulse” di ciclofosfamide endovena, in aggiunta ai glucocorticoidi (GC) ha aumentato, numericamente, la mortalità a 3 mesi.
Queste le conclusioni deludenti del trial di fase 3 EXAFIP, presentato nel corso del congresso ERS, che gettano acqua sul fuoco sulla possibilità, ipotizzata da studi precedenti, di impiegare la ciclofosfamide in questi casi.
Razionale e disegno dello studio
Come è noto, la fibrosi polmonare idiopatica (IPF) è una malattia polmonare ad esito fatale caratterizzata da instaurazione di una polmonite interstiziale fibrosante progressiva, ad eziologia sconosciuta.
I pazienti con IPF possono andare incontro ad episodi di deterioramento acuto respiratorio clinicamente significativo, caratterizzati da nuove opacità alveolari, note come riacutizzazioni di malattia.
Le AE-IPF sono associate ad outcome sfavorevole: stando ad alcune osservazioni di letteratura, l’eccesso di mortalità in questi pazienti è pari al 50% e fino ad un 46% di decessi nei pazienti con IPF è preceduto da un episodio di riacutizzazione acuta (AE).
Ad oggi non esistono trattamenti di provata efficacia contro questa condizione clinica: le linee guida attuali suffragano l’impiego di GC a dose elevata (ad esempio “pulse” endovena di metilprednisolone).
Nel 2016, un gruppo internazionale di lavoro ha invece suggerito di “studiare il possibile impiegdei farmaci immunosoppressori in trial clinici randomizzati e controllati”, mentre i risultati di una survey, anticipando i desiderata espressi sopra, hanno mostrato come già il 20% degli specialisti pneumologi partecipanti al sondaggio facesse uso di ciclofosfamide in presenza di AE-IPF. Di qui la messa a punto del trial EXAFIP per valutare l’efficacia e la sicurezza di “pulse” di ciclofosfamide, in aggiunta a dosaggi elevati di metilprednisolone, nel trattamento di AE-IPF.
Il trial, condotto in 35 centri dislocati sul territorio francese, ha randomizzato, secondo uno schema 1:1, 119 pazienti a trattamento con “pulse” di ciclofosfamide 600 mg/m2 endovena (n=60) o con placebo (n=59) all’inizio dello studio e poi dopo 15, 30 e 60 giorni.
L’endpoint primario era rappresentato dalla mortalità per tutte le cause a 3 mesi. Tra gli endpoint secondari vi erano, invece, la sopravvivenza a 6 e a 12 mesi, le cause di morte a 3 e a 6 mesi, l’analisi dei fattori di rischio di mortalità a 3 mesi e la safety.
Risultati principali
Dall’analisi dei dati è emerso che la mortalità a 3 mesi per tutte le cause era del 45% (27/60) nei pazienti trattati con ciclofosfamide, rispetto al 31% (18/59) nel gruppo placebo (p=0,1).
La mortalità a 3 mesi tendeva ad aumentare con la severità della IPF (odds ratio=2,62; IC95%= 1,12-6,12) e a ridursi con l’impiego di farmaci anti-fibrotici (OR= 0,33; IC95% = 0,13-0,82).
Quanto alla safety, gli eventi avversi sono risultati praticamente sovrapponibili tra i due gruppi, comprese le infezioni, che hanno rappresentato l’evento avverso principale e si sono manifestate in 20 (33%) vs. 21 (36%) pazienti.
Riassumendo
In conclusione, i risultati del trial EXAFIP hanno dimostrato che l’aggiunta di ciclofosfamide endovena a GC a dosi elevate non ha conferito un beneficio, in termini di sopravvivenza, nei pazienti con AE-IPF.
Nello specifico, la mortalità per AE-IPF è aumentata in base alla severità iniziale di malattia, mentre si è ridotta in base all’impiego, al basale, di farmaci anti-fibrotici.
A questo punto sono necessari studi ulteriori per valutare l’efficacia e la sicurezza di GC in presenza di AE-IPF e per identificare nuovi possibili target terapeutici per il trattamento innovativo di questa condizione.
Bibliografia
Naccache J et al. Cyclophosphamide added to glucocorticoids in acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis (EXAFIP): a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. ERS2021; Abs. 2903