Microcitoma polmonare: lurbinectedina più doxorubicina non superiore allo standard di cura secondo i risultati dello studio ATLANTIS
Risultato negativo per lo studio di fase 3 ATLANTIS (NCT02566993), in cui la combinazione di lurbinectedina e doxorubicina ha prodotto in pazienti con microcitoma polmonare (Sclc) un’efficacia paragonabile allo standard di cura (Soc) basato su vincristina, ciclofosfamide e doxorubicina (Cav) o topotecan, mancando l’endpoint primario del trial. la doppietta ha comunque mostrato un superiore profilo di sicurezza e tollerabilità.
I dati, presentati in una conferenza stampa durante l’International Association for the Study of Lung Cancer 2021 World Conference on Lung Cancer, hanno mostrato che la sopravvivenza globale mediana (Os) nei bracci di indagine e di controllo era di 8,6 mesi (IC al 95%: 7,1-9,4 ) e 7,6 mesi (IC al 95: 6,6-8,2), rispettivamente, nella popolazione intention-to-treat (HR, 0,967; IC al 95%: 0,815-1,148; P = 0,7032). L’Os media in questi bracci era rispettivamente di 10,6 mesi e 9,9 mesi.
“Non abbiamo riscontrato un significativo miglioramento dell’efficacia e lo studio non ha raggiunto l’endpoint primario; tuttavia, abbiamo confermato il profilo di sicurezza della lurbinectedina anche quando aggiunta a doxorubicina”, ha dichiarato durante la conferenza stampa l’autore principale dello studio, Luis Paz-Ares, direttore del Dipartimento di Oncologia Medica presso l’Hospital Universitario 12 de Octubre, professore associato presso l’Universidad Complutense de Madrid e responsabile dell’Unità del tumore polmone presso il Centro nazionale di ricerca in oncologia,. “Lurbinectedina si è dimostrata più tollebaile, in particolare in termini di mielosoppressione, rispetto a Soc. Ancora più importante, in questo contesto sono attualmente allo studio nuove combinazioni di lurbinectedina e altri agenti citotossici”.
Studi precedenti con lurbinectedina
Nel giugno 2020, la FDA ha approvato lurbinectedina come agente singolo per l’uso nel trattamento di pazienti adulti con Sclc metastatico con progressione della malattia dopo chemioterapia a base di platino, alla dose di 3,2 mg/m2 ogni 3 settimane.
La decisione normativa si è basata sui risultati di uno studio di fase 2 (NCT02454972), in cui l’agente ha prodotto tassi di risposta più elevati in coloro che erano sensibili al platino e avevano un intervallo libero da chemioterapia (Ctfi) di 90 giorni o più rispetto a coloro che erano resistenti al platino e avevano un Ctfi inferiore a 90 giorni; questi tassi erano rispettivamente del 45,0% e del 22,2%.
È stato quindi condotto uno studio di fase 1 sull’aumento della dose (NCT01970540) per studiare la lurbinectedina in combinazione con la doxorubicina, sulla base dell’attività sinergica osservata nei test in vitro. I risultati hanno mostrato che la combinazione ha prodotto un tasso di risposta globale (Orr) del 36%, una sopravvivenza mediana libera da progressione (Pfs) di 3,3 mesi e un’Os mediana di 7,6 mesi nei pazienti con Sclc in seconda linea. Quando si escludono i pazienti con malattia refrattaria con un Ctfi di 30 giorni o meno, l’Orr ottenuto con il regime è stata del 46%, la Pfs mediana era di 5,1 mesi e l’Os mediana era di 10,2 mesi.
“Questi risultati sono stati promettenti rispetto ai dati storici per topotecan e Cav”, ha osservato Paz-Ares.
Sulla base dei risultati di questo studio, è stato determinato che il dosaggio raccomandato per il regime di seconda linea è 40 mg/m2 di doxorubicina e 2,0 mg/m2 di lurbinectedina da somministrare il giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane. I ricercatori hanno pertanto condotto lo studio ATLANTIS per esaminare la combinazione rispetto allo standard di cura in un contesto di fase 3.
Lo studio di fase 3 ATLANTIS
Per potere essere inclusi, i pazienti dovevano avere una diagnosi confermata di Sclc e aver ricevuto 1 precedente linea di chemioterapia. Inoltre, i pazienti dovevano avere un performance status Ecog pari o inferiore a 2 e una malattia misurabile secondo i criteri Recist. Sono stati esclusi quelli con un Ctfi inferiore a 30 giorni.
Complessivamente, 600 pazienti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere lurbinectedina più doxorubicina alla dose raccomandata, o topotecan alla dose di 1,5 mg/m2 nei giorni da 1 a 5 di ogni ciclo di 3 settimane, o CAV il giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane. La profilassi primaria con fattore stimolante le colonie di granulociti era obbligatoria per entrambi i bracci. I pazienti hanno ricevuto il trattamento fino alla progressione della malattia o a tossicità intollerabile.
I pazienti sono stati stratificati per performance status Ecog (0 vs ≥1), Ctfi (≥180, 179-190, <90), coinvolgimento del sistema nervoso centrale (sì vs no), precedente trattamento con agenti PD-L1/PD-1 (sì vs no) e la preferenza dello sperimentatore per il braccio di controllo.
L’endpoint primario dello studio era l’Os.
Ulteriori dati hanno mostrato che la Pfs mediana, valutata da un comitato di revisione indipendente, era di 4,0 mesi sia nel braccio investigativo (IC al 95%: 2,8-4,2) sia nel braccio di controllo (IC al 95%: 3,0-4,1; HR, 0,831; IC al 95%: 0,693-0,996; P = 0,0437). Inoltre, il tasso di Pfs a 6 mesi era del 31,3% (IC al 95%: 25,8%-36,9%) nel braccio investigativo vs 24,4% (IC al 95%: 19,1%-30,1%) nel braccio di controllo. A 12 mesi, questi tassi erano rispettivamente del 10,8% (IC al 95%: 7,1% -15,3%; P = 0,0851) e del 4,4% (IC al 95%: 2,1% -8,1%; P = 0,0129).
I dati di safety
Effetti avversi correlati al trattamento (Trae) di qualsiasi grado sono stati riportati nell’88,4% dei pazienti nel braccio in esame (n = 303) e nel 92,0% di quelli nel braccio di controllo (n = 289). In particolare, sono stati riportati tassi inferiori di Trae di grado 3 o superiore nel braccio con lurbinectedina rispetto al braccio di controllo, rispettivamente del 47,2% e del 75,4%. Inoltre, sono stati riportati tassi inferiori di Trae di grado 4 con lurbinectedina vs SOC (16,2% e 54,7%, rispettivamente); lo stesso dicasi per gli eventi avversi gravi di grado 3 o superiore (12,5% vs 28,7%), l’interruzione del trattamento associata agli eventi avversi (7,6% vs 15,6%) e i decessi associati agli eventi avversi (0,3% vs 3,5%).
Sono stati, inoltre, riportati tassi inferiori di eventi avversi ematologici di grado 3 o superiore nel braccio in esame rispetto al braccio di controllo, tra cui anemia (14,5% contro 31,1%), neutropenia (37,0% contro 69,2%) e trombocitopenia (13,9% contro 31,1%).
L’evento avverso non ematologico di grado 3 o superiore riportato più frequentemente è stato l’affaticamento; questo è stato riscontrato dall’8,6% dei pazienti nel braccio investigativo e dal 10,7% di quelli nel braccio di controllo.
Fonti
Paz-Ares L, Ciuleanu TE, Navarro A, et al. Lurbinectedin/doxorubicin versus CAV or topotecan in relapsed SCLC patients: phase III randomized ATLANTIS trial. Presented at: International Association for the Study of Lung Cancer 2021 World Conference on Lung Cancer; September 8-14, 2021; Virtual. Abstract PL02.03.
Gay CM, Stewart CA, Park EM, et al. Patterns of transcription factor programs and immune pathway activation define four major subtypes of SCLC with distinct therapeutic vulnerabilities. Cancer Cell. 2021;39(3):346-360.e7. Link
Paz-Ares LG, Perez JMT, Besse B, et al. Efficacy and safety profile of lurbinectedin in second-line SCLC patients: Results from a phase II single-agent trial. J Clin Oncol. 2019;37(suppl 15):8506. Link