HIV multiresistente: terapia con lenacapavir efficace nel lungo periodo secondo nuovi risultati di uno studio di fase 3
Dal congresso IAS 2021 dell’International AIDS Society arrivano dati promettenti su lenacapavir, inibitore sperimentale del capside dell’HIV-1 a lunga durata d’azione che viene somministrato per via sottocutanea ogni 6 mesi.
I dati di uno studio di fase 2/3 in corso su persone con esperienza di trattamento pesante con HIV multiresistente hanno mostrato che l’81% dei partecipanti che hanno ricevuto lenacapavir in combinazione con un regime di base ottimizzato ha raggiunto una soppressione virologica sostenuta alla settimana 26.
Lenacapavir è in fase di sviluppo in combinazione con altri agenti antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in adulti e pazienti pediatrici di peso non inferiore a 35 kg con infezione da HIV-1 multiresistente che stanno attualmente seguendo un regime di trattamento antiretrovirale fallito a causa della resistenza, intolleranza o problematiche relative alla sicurezza.
Lenacapavir è un inibitore del capside potenzialmente il primo della classe senza sovrapposizioni di resistenza con alcuna terapia antiretrovirale (ART) attualmente approvata; è progettato per inibire la replicazione dell’HIV interferendo con molteplici fasi essenziali del ciclo di vita virale. Nel maggio 2019, la FDA ha concesso la designazione di terapia rivoluzionaria per lo sviluppo di lenacapavir per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in pazienti con esperienza di trattamento pesante con resistenza a più farmaci in combinazione con altri farmaci antiretrovirali.
Gilead Sciences ha presentato una nuova domanda all’ FDA all’inizio di questo mese in cerca di approvazione per lenacapavir.
“Lenacapavir emerge come un nuovo e potente antiretrovirale per il trattamento di pazienti con virus multiresistenti”, ha dichiarato Jean-Michel Molina, capo del dipartimento di malattie infettive dell’ospedale Saint-Louis e dell’ospedale Lariboisière di Parigi. “La sua lunga emivita, che consente un’iniezione sottocutanea ogni 6 mesi, migliorerà anche l’aderenza in questi pazienti difficili da trattare”.
Studio Capella
Per lo studio Capella, Molina e colleghi hanno assegnato in modo casuale 36 partecipanti in un rapporto 2:1 ad aggiungere lenacapavir orale o placebo al loro regime in caso di fallimento per 14 giorni. Hanno ricevuto 600 mg nei giorni 1 e 2 e 300 mg il giorno 8.
Il giorno 15, i partecipanti al braccio lenacapavir hanno ricevuto un’iniezione sottocutanea di lenacapavir da 927 mg. I partecipanti al braccio placebo hanno iniziato l’introduzione orale, seguita da 927 mg di lenacapavir sottocutaneo. Anche tutti i partecipanti hanno iniziato un regime di base ottimizzato il giorno 15.
In una coorte separata non randomizzata, 36 partecipanti hanno iniziato un regime di base ottimizzato in concomitanza con lenacapavir. Gli autori hanno riportato l’efficacia alla settimana 26 della coorte randomizzata, nonché le informazioni sulla sicurezza e sull’efficacia di entrambe le coorti.
Complessivamente, il 25% dei partecipanti era di sesso femminile, il 38% era di colore e l’età media dei partecipanti era di 52 anni. La conta mediana dei CD4 era di 150 cellule/µL tra i partecipanti. L’RNA medio dell’HIV-1 era 4,17 log c/mL e il tasso di resistenza a due o più antiretrovirali in ciascuna classe era del 99% per gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, del 97% per gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, dell’81% per gli inibitori della proteasi e 69% per gli inibitori del trasferimento del filamento dell’integrasi.
Secondo i ricercatori, alla settimana 26, l’81% (29 su 36) dei partecipanti alla coorte randomizzata aveva una carica virale inferiore a 50 c/mL. Tra i partecipanti con dati di entrambe le coorti, fino alla settimana 26, il 79% (33 su 42) aveva una carica virale inferiore a 50 c/mL e la conta CD4 mediana era aumentata di 82 cellule/µL.
Quattro partecipanti alla coorte randomizzata hanno manifestato resistenza emergente a lenacapavir. Tre sono stati soppressi in seguito, uno con un regime di fondo ottimizzato modificato e due senza, hanno riferito Molina e colleghi.
Non sono state segnalate reazioni avverse gravi o reazioni avverse che hanno portato alla sospensione. Le reazioni al sito di iniezione correlate a lenacapavir si sono verificate nel 56% dei partecipanti (40 su 72) e sono state per lo più lievi o moderate (38 su 40). Le reazioni comuni al sito di iniezione sono state gonfiore (26%) ed eritema (24%).
Capella, uno studio relativamente piccolo (36 randomizzati; 36 non randomizzati) su pazienti con elevata esperienza di trattamento, ha evidenziato che LEN è molto potente nei pazienti resistenti alle classi terapeutiche attualmente disponibili.
Un tasso dell’81% di soppressione virale e un aumento di 81 cellule CD4+/µL a 26 settimane nella coorte randomizzata è una risposta molto rispettabile e clinicamente significativa. Anche in questo caso, il profilo di sicurezza è apparso abbastanza buono. In quattro degli 11 pazienti che soddisfacevano i criteri per la genotipizzazione, tuttavia, sono state osservate mutazioni del capside, con tutte e quattro che mostravano la mutazione M66I e una con Q67H, K70N/R/S e N74D. Ciò suggerisce che LEN non ha un’elevata barriera alla resistenza e necessita di un buon supporto dalla terapia di base.
Studio Calibrate
Altri dati presentati sempre a IAS2021 derivano dallo studio in aperto Calibrate che deriva dal confronto tra lenacapavir (LEN; sottocutaneo o orale) + emtricitabina/tenofovir alafenamide (FTC/TAF) vs. bictegravir/FTC/TAF (BIC/FTC/TAF) in pazienti naive al trattamento.
A 28 settimane, i due bracci sottocutanei LEN + FTC/TAF (con prima LEN orale) hanno mostrato una potente soppressione virale del 94% e 92%, mentre il braccio LEN+ FTC/TAF orale ha mostrato una soppressione del 94% rispetto a BIC/FTC/ TAF che ha mostrato il 100% di soppressione.
Tutti i bracci hanno mostrato una sicurezza accettabile e reazioni tollerabili al sito di iniezione. Sebbene solo quattro pazienti in LEN sottocutaneo avessero HIV RNA superiore a 50 c/mL, uno di questi ha dimostrato due mutazioni del capside (Q67H + K70R) e una mutazione M184M/I in FTC a sole 10 settimane di trattamento e nonostante le concentrazioni di LEN descritte come “adeguate”.
Queste mutazioni hanno portato a una diminuzione di 20 volte della sensibilità a LEN.
Presi nel complesso questi due studi, sono incoraggianti dal punto di vista della potenza e della sicurezza di lenacapavir che può mostrare grandi promesse nella popolazione con molta esperienza di trattamento, ma anche come trattamento in una fase più precoce se somministrato con un solido background.
È importante la terapia di base a cui viene abbinato che deve anche avere una barriera piuttosto robusta alla resistenza. Le prove future vedono l’accoppiata di LEN con islatravir (ISL), inibitore della traslocazione nucleosidica della trascrittasi inversa in fase di sviluppo, attraverso una collaborazione tra Gilead e Merck. I prossimi studi clinici ci diranno se LEN + ISL può essere un regime praticabile a due farmaci e in quali contesti.
È anche importante ricordare che LEN è in fase di studio anche come monoterapia per la preP; i problemi di resistenza in un contesto di prevenzione sono in qualche modo diversi da quelli per il trattamento dell’infezione.
Molina JM, et al. Abstract 2605. Presented at: International AIDS Society Conference on HIV Science; July 18-21, 2021 (virtual meeting).
Gupta S, et al. Abstract 2211. Presented at: International AIDS Society Conference on HIV Science; July 18-21, 2021 (virtual meeting).