Tumore al seno HER2-positivo: sono soddisfacenti i risultati a lungo termine dello studio registrativo di tucatinib da poco presentati
I dati a lungo termine dello studio registrativo HER2CLIMB condotto con tucatinib presentati conferenza annuale della Società Americana di Oncologia Clinica (ASCO) 2021 confermano che i che i miglioramenti nella sopravvivenza globale (Overall Survival, OS) e nella sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Survival, PFS) sono stati mantenuti con un follow-up che ha valutato l’aggiunta di tucatinib a trastuzumab e capecitabina in pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo con e senza metastasi cerebrali.
Il beneficio in termini di sopravvivenza globale osservato con tucatinib al momento dell’analisi primaria è stato mantenuto dopo 15,6 mesi aggiuntivi di follow-up (totale di 29,6 mesi), dimostrando un miglioramento di 5,5 mesi nella OS mediana (24,7 mesi ( intervallo di confidenza [IC] al 95%: 21,6, 28,9) per il regime con tucatinib rispetto a 19,2 mesi (IC al 95%: 16,4, 21,4) per capecitabina e trastuzumab da soli). Questo beneficio ha continuato a essere generalmente consistente nei sottogruppi di pazienti prespecificati.
Tucatinib è un farmaco orale che agisce come inibitore tirosin-chinasico della proteina HER2. In vitro (in studi di laboratorio), tucatinib ha inibito la fosforilazione di HER2 e HER3, con conseguente inibizione della trasduzione del segnale a valle di MAPK e AKT e della crescita (proliferazione) cellulare e ha dimostrato attività antitumorale nelle cellule tumorali che esprimono HER2. In vivo (in organismi viventi), tucatinib ha inibito la crescita di tumori che esprimono HER2. La combinazione di tucatinib e dell’anticorpo anti-HER2 trastuzumab ha dimostrato un aumento dell’attività antitumorale in vitro e in vivo, rispetto ai due farmaci in monoterapia.
“Il carcinoma metastatico HER2-positivo in stadio avanzato si è dimostrato difficile da trattare”, ha affermato il Prof. Giuseppe Curigliano, responsabile della Divisione Sviluppo Nuovi Farmaci presso l’Istituto Europeo di Oncologia, IRCCS, e professore associato di oncologia medica, Università di Milano. “Questi dati supportano ulteriormente il fatto che il trattamento con il regime con tucatinib aiuta i pazienti a vivere più a lungo rispetto a trastuzumab e capecitabina da soli. Questi benefici sono stati osservati in tutti i sottogruppi prespecificati di pazienti nella sperimentazione, inclusi quelli con o senza metastasi cerebrali.”
“Questi risultati supportano l’impatto significativo che un regime con tucatinib può avere sui pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo”, ha affermato il Dott. Roger D. Dansey, responsabile medico di Seagen. “I dati a lungo termine dello studio HER2CLIMB hanno dimostrato che il beneficio in termini di sopravvivenza è stato sostenuto con la sopravvivenza globale mediana più prolungata rispetto a quella osservata nell’analisi primaria.”
Sopravvivenza globale (OS)
L’OS mediana nel braccio con tucatinib era di 24,7 mesi (IC al 95%: 21,6, 28,9) rispetto all’OS mediana di 19,2 mesi (IC al 95%: 16,4, 21,4) nel braccio di controllo ( [Hazard Ratio, HR]=0,73 [IC al 95%: 0,59-0,90]; p=0,004).
Sopravvivenza libera da progressione (PFS)
La PFS mediana nel braccio con tucatinib era di 7,6 mesi (IC al 95%: 6,9, 8,3), rispetto alla PFS mediana di 4,9 mesi (IC al 95%: 4,1, 5,6) nel braccio di controllo (HR=00,57 [IC al 95%: 0,47-0,70]; p<0,00001).
Sicurezza
- Il profilo di sicurezza è stato generalmente consistente con l’analisi primaria. Gli eventi avversi più comuni verificatisi in oltre il 20 per cento dei pazienti che hanno ricevuto tucatinib includevano diarrea, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, nausea, fatigue, vomito, diminuzione dell’appetito, stomatite, mal di testa, aumento dell’aspartato aminotransferasi, anemia, aumento dell’alanina aminotransferasi e aumento della bilirubina ematica.
- Gli eventi avversi di grado 3 o superiore verificatisi in più del cinque per cento dei pazienti in entrambi i bracci sono stati diarrea (13,1% per tucatinib rispetto a 8,6% per il braccio di controllo), sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (14,1% rispetto a 9,1%), fatigue (5,4% rispetto a 4,1%) e aumento dell’alanina aminotransferasi (5,7% rispetto a 0,5%).
- Le interruzioni dovute a eventi avversi non sono state frequenti in nessuno dei due bracci dello studio, con il 5,9 per cento nel braccio con tucatinib e il 4,1 per cento nel braccio di controllo.
Tucatinib in combinazione con trastuzumab e capecitabina è stato approvato dall’Ente statunitense preposto alla tutela di alimenti e medicinali (Food and Drug Administration, FDA) ad aprile 2020 per pazienti adulti con carcinoma mammario avanzato HER2-positivo non resecabile o metastatico, compresi pazienti con metastasi cerebrali, che hanno ricevuto uno o più regimi precedenti a base di anti-HER2 nel contesto metastatico. A febbraio 2021, l’Agenzia europea per i medicinali (European Medicines Agency, EMA) e l’Agenzia regolatoria per i medicinali e i prodotti sanitari (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, MHRA) del Regno Unito hanno approvato tucatinib in combinazione con trastuzumab e capecitabina per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico HER2-positivo che hanno ricevuto almeno due precedenti regimi di trattamento anti-HER2. Tucatinib è approvato anche in Canada, Svizzera, Singapore e Australia.
Lo studio HER2CLIMB
HER2CLIMB è uno studio clinico registrativo, internazionale, randomizzato (2:1), in doppio cieco, controllato con placebo, con comparatore attivo, volto a confrontare tucatinib in combinazione con trastuzumab e capecitabina rispetto a trastuzumab e capecitabina da soli in pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo localmente avanzato, non resecabile o metastatico, precedentemente trattati con trastuzumab, pertuzumab e T-DM1.
L’endpoint primario dello studio era la PFS secondo i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST) v1.1, determinata mediante revisione centrale indipendente in cieco (Blinded Independent Central Review, BICR) nei primi 480 pazienti arruolati nella sperimentazione. HER2CLIMB ha arruolato un totale di 612 pazienti al fine di supportare le analisi dei principali endpoint secondari, tra cui sopravvivenza globale, PFS in base alla BICR in pazienti con metastasi cerebrali al basale e tasso di risposta obiettiva confermato. I dati di sicurezza sono stati valutati per tutta la durata dello studio.