Tumore al seno metastatico: sono positivi i dati di fase 1 dello studio AMEERA-1 di amcenestrant, un degradatore orale selettivo del recettore degli estrogeni
I dati di fase 1 dello studio AMEERA-1 di amcenestrant, un degradatore orale selettivo del recettore degli estrogeni (SERD), saranno presentati al meeting annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO). Amcenestrant in combinazione con palbociclib ha dimostrato un’ attività antitumorale incoraggiante in donne in postmenopausa con carcinoma mammario metastatico (MBC) positivo al recettore degli estrogeni (ER+)/negativo al recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2-).
“Questi dati clinici preliminari dimostrano per la prima volta la promettente attività antitumorale della combinazione di amcenestrant con palbociclib”, ha affermato il prof Giuseppe Curigliano, Direttore della Divisione Sviluppo Nuovi Farmaci per Terapie Innovative dell’Istituto Europeo di Oncologia di Milano e sperimentatore dello studio. “L’analisi ha anche dimostrato l’assenza di effetti collaterali clinicamente significativi e un profilo di sicurezza in linea con quanto osservato nel contesto della monoterapia. È degno di nota vedere questo tipo di attività in pazienti con carcinoma mammario metastatico ER+, dove esiste ancora un’evidente necessità di nuove opzioni terapeutiche “.
In questa analisi preliminare dello studio in aperto AMEERA-1, amcenestrant è stato valutato in coorti di aumento della dose (Parte C) a 200mg/die (n=9) e 400mg/die (n=6) e in una coorte di espansione alla dose (Parte D; n=30) di 200mg/die, sempre in combinazione con una dose standard di palbociclib. Le pazienti eleggibili includevano donne in post-menopausa con MBC ER+/HER2- che erano state pre-trattate con una terapia endocrina in fase di malattia avanzata per almeno sei mesi o avevano resistenza alla terapia endocrina in adiuvante.
Nella popolazione complessiva trattata con amcenestrant a 200mg/die valutabile per la risposta (n=35), il tasso di risposta obiettiva (ORR) è stato del 34% (90% CI: 21,1-49,6), con risposte parziali confermate (PR) in 12/35 pazienti, mentre il tasso di beneficio clinico (CBR) è stato del 74% (90% CI: 59,4-85,9), con beneficio clinico a 24 settimane in 26/35 pazienti.
Amcenestrant 200mg/die in combinazione con palbociclib ha dimostrato un profilo di sicurezza generale favorevole (n=39), con eventi avversi correlati al trattamento (TRAEs) attribuibili ad amcenestrant sovrapponibili a quelli osservati con la monoterapia. Considerando gli eventi di ogni grado, i TRAE di amcenestrant si sono verificati nel 72% e quelli di palbociclib nel 90% delle pazienti, mentre per il grado ≥3 nel 15% e nel 46% delle pazienti, rispettivamente. I TRAE non ematologici più frequenti attribuibili ad amcenestrant includevano affaticamento (18%) e nausea (18%), tutti di grado ≤2. Non si sono verificati effetti collaterali cardiaci o oculari clinicamente significativi.
“Lo studio di Fase 3 AMEERA-5 si fonda su dati preclinici e clinici promettenti, compresi i dati presentati ora in occasione di ASCO, e amplia la nostra conoscenza di amcenestrant come potenziale migliore (best-in-class) terapia endocrina orale di riferimento per il cancro al seno ER+/HER2-“, ha detto John Reed, Global Head of Research and Development di Sanofi. “C’è una necessità importante di più opzioni di trattamento per il cancro al seno ER+, il tipo più comune di cancro al seno, che rappresenta circa il 75% di tutti i tumori al seno diagnosticati oggi”.
Amcenestrant è un SERD orale che antagonizza e degrada il recettore degli estrogeni (ER) con conseguente inibizione della via di segnalazione ER. Amcenestrant è attualmente in sperimentazione clinica e la sua sicurezza ed efficacia non sono state valutate ancora da nessun ente regolatorio.
Lo studio clinico AMEERA-1
AMEERA-1 è uno studio in aperto, di fase 1/2, first-in-human, disegnato per valutare amcenestrant in monoterapia e in combinazione con terapie target in donne in postmenopausa con cancro al seno metastatico ER+/HER2-. -. Le parti A (dosi a scalare) e B (espansione della dose) sono state disegnate per determinare la dose massima tollerata di amcenestrant somministrato in monoterapia, mentre le parti C e D corrispondono alle corti di aumento e di espansione della dose di amcenestrant in combinazione con palbociclib per determinare la dose raccomandata per la fase 2 della combinazione e per caratterizzarne il profilo di sicurezza.
Gli obiettivi primari di efficacia includono l’attività antitumorale tramite ORR e CBR secondo i criteri RECIST v1.1, così come la caratterizzazione del profilo di sicurezza complessivo di amcenestrant come monoterapia e in combinazione con palbociclib.
Le pazienti eleggibili includevano donne con diagnosi istologica di adenocarcinoma mammario con malattia ER+/HER2- localmente avanzata o metastatica e almeno sei mesi di precedente esposizione alla terapia endocrina, comprese le pazienti con recidiva precoce durante la terapia endocrina adiuvante iniziata più di 24 mesi prima, o che erano recidivate meno di 12 mesi dopo il completamento della terapia endocrina adiuvante.
Il programma di sviluppo clinico di amcenestrant
Il programma di sviluppo clinico globale di amcenestrant è stato progettato per valutare il suo ruolo: 1) come agente singolo in seconda linea o in linee successive di trattamento del MBC ER+/HER2-, 2) in combinazione con palbociclib nel trattamento di prima linea del MBC ER+/HER2-, e 3) per esplorare il suo potenziale nelle pazienti con cancro al seno in stadio iniziale nel setting adiuvante. Alla fine dello scorso anno, è stato avviato lo studio clinico di fase 3 AMEERA-5 che studia amcenestrant in combinazione con palbociclib, un inibitore della chinasi ciclina-dipendente (CDK) 4/6, come terapia di prima linea in pazienti con MBC ER+.
Lo studio registrativo AMEERA-3 che mette a confronto amcenestrant con la terapia scelta dal medico nel carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico positivo al recettore degli estrogeni ER+ ha completato la fase di arruolamento dei pazienti (donne e uomini). L’analisi dei risultati è prevista per la seconda metà del 2021. Lo studio ha recentemente superato l’analisi di futilità del Data Safety Monitoring Committee (DSMC).