Lupus: secondo un nuovo studio la resistenza ai glucocorticoidi è mediata da geni regolati da interferone di tipo 1
Uno studio di recente pubblicazione su the Lancet Rheumatology avrebbe sostanzialmente confermato l’insensibilità dei geni regolati da interferone di tipo 1 ai glucocorticoidi utilizzati dai pazienti affetti da lupus, suffragando il concetto che l’interferone di tipo 1 avrebbe un ruolo nella resistenza al trattamento con GC osservata nel LES.
I GC, utilizzati come opzione terapeutica nel lupus, interagiscono con il recettore citoplasmico dei GC per modulare la trascrizione genica.
Minimizzare l’impiego dei GC rappresenta da tempo un goal da raggiungere nella cura del LES; le misure farmacologiche per supportare quanto raccomandato dalle linee guida, tuttavia, sono tuttora piuttosto limitate.
L’obiettivo dello studio, pertanto, è stato quello di valutare i geni regolati da GC per il loro potenziale di utilizzazione come biomarcatori di esposizione ai GC nel LES.
Essendo il lupus una patologia trainata da interferone, i ricercatori hanno analizzato, pertanto, le interazioni tra le variazioni di espressione genica che sono indotte dai GC e da IFN di tipo 1.
A tal scopo, i ricercatori hanno analizzato i geni regolati dai GC e da IFN di tipo 1 in relazione all’esposizione ai GC in pazienti adulti che soddisfacevano i criteri ACR per la presenza di lupus provenienti da 3 coorti: una coorte locale di pazienti seguiti in un ospedale australiano a Melbourne; due dataset europei (GSE49454 e GSE88884) relativi a pazienti ospedalizzati in Francia o reclutato in un ampio trial clinico multicentrico.
Il sequenziamento di RNA è stato effettuato utilizzando l’RNA proveniente da leucociti provenienti da donatori sani trattati con desametasone, o con IFN di tipo 1, o con entrambi.
I ricercatori hanno analizzato i geni regolati dai GC nella coorte australiana (n=18) e in quella ospedaliera francese (n=62).
Dall’analisi è emerso che 5 geni correlavano con il dosaggio di GC in entrambe le coorti ed erano combinati in modo da individuare una sorta di firma genica dei GC (NdR: per firma genica si intende un gruppo singolo o combinato di geni in una cellula con un modello di espressione genica caratteristico in modo univoco che si verifica come risultato di un processo biologico alterato o inalterato o di una condizione medica patogena).
La validità di questa firma genica dei GC è stata valutata nel terzo dataset pubblico GSE88884 (n=1756). Dal test di validazione è emersa l’esistenza di un’associazione dose-dipendente con la posologia dei GC (p<0,0001); questa firma genica dei GC era in grado (sia pur in modo non stringente) di identificare quei pazienti che assumevano GC a dosi elevate, mentre possedeva una minor capacità di discriminare pazienti che assumevano GC quando si includevano tutti i dosaggi utilizzati.
Lo studio, invece, non ha visto alcun effetto della dose di GC sull’espressione genica regolata da IFN di tipo 1.
I pazienti con elevata firma genica di IFN di tipo 1 si caratterizzavano per una ridotta espressione della firma genica di GC rispetto a quelli con ridotta firma genica di IFN di tipo 1 incrociati sulla base del dosaggio impiegato di GC, a suggerire che IFN tipo 1 inibisce l’espressione dei geni stimolati da GC.
Da ultimo, negli esperimenti di sequenziamento di RNA, è emerso che IFN di tipo 1 alterava l’espressione dei geni indotti da GC, mentre desametasone aveva effetti minimi sull’espressione dei geni stimolati da IFN di tipo 1.
In conclusione, lo studio ha identificato una firma genica per l’esposizione a GC, anche se gli effetti dello stato di IFN potrebbero limitarne l’applicazione in patologie guidate da IFN, come il LES.
Questi dati confermano la mancata suscettibilità dei geni regolati da IFN a GC mentre evidenziano l’impatto sostanziale di IFN sui geni indotti da GC, suffragando il concetto dell’esistenza di un ruolo di IFN nella resistenza osservata al trattamento con GC nel lupus.
Bibliografia
Northcott M et al. Glucocorticoid gene signatures in systemic lupus erythematosus and the effects of type I interferon: a cross-sectional and in-vitro study. Lancet Rheumatology 2021. Leggi