Malattia di Parkinson: scoperto il meccanismo della discinesia indotta da L-DOPA e si aprono strade per future strategie terapeutiche
Molte persone con malattia di Parkinson (PD) sviluppano movimenti anomali chiamati discinesia indotta da L-DOPA, un importante effetto collaterale del farmaco a lungo termine. Il meccanismo alla base di questo effetto collaterale è sempre stato sconosciuto. In questo studio, pubblicato sul “Journal of Neuroscience”, un gruppo di ricercatori giapponesi hanno rivelato la relazione tra i cambiamenti delle attività neuronali e la discinesia.
«Il PD è un disturbo neurologico comune legato all’età che colpisce 7-10 milioni di persone in tutto il mondo. È causato dalla perdita di neuroni dopaminergici nella regione cerebrale chiamata substantia nigra e induce difficoltà nell’esecuzione di movimenti (acinesia), rigidità muscolare, difficoltà di deambulazione, tremori della mano e sintomi non motori come depressione e disturbi del sonno» ricordano gli autori, coordinati da Atsushi Nambu, professore all’Istituto nazionale di scienze fisiologiche di Okazaki.
«La compensazione della ridotta dopamina mediante somministrazione di L-DOPA migliora i sintomi» proseguono. «Tuttavia il trattamento con L-DOPA a lungo termine induce movimenti involontari anomali chiamati discinesia indotta da L-DOPA e rende difficile il controllo dei sintomi».
La discinesia è uno dei problemi principali per il PD avanzato, tuttavia i cambiamenti causali alla base della discinesia non sono ben noti. Fino alla pubblicazione del presente studio.
Misurate fini attività dei circuiti neuronali coinvolti
«I gangli basali, che sono regioni cerebrali legate al controllo motorio, ricevono input corticali e inviano informazioni elaborate ai nuclei di output, la pars reticulata della substantia nigra (SNr), attraverso tre percorsi definiti: percorsi iperdiretto, diretto e indiretto (vedi figura sopra)
Perdita dell’equilibrio tra vie dirette e indirette dalla corteccia ai gangli basali
Nel PD, i neuroni dopaminergici sono degenerati e l’equilibrio tra le vie dirette e indirette dovrebbe andare perduto, con conseguente acinesia. In particolare, i ricercatori hanno registrato attività neuronali nel SNr in modelli murini di PD e discinesia. Hanno rivelato che l’input dal percorso diretto era migliorato e l’input dalla via indiretta era depressa in stato di discinesia.
Questa situazione significa che i segnali per rilasciare i movimenti erano migliorati, mentre i segnali per fermare i movimenti venivano soppressi. Pertanto, i movimenti indesiderati possono essere facilmente rilasciati e non possono essere facilmente fermati una volta rilasciati, con conseguente discinesia.
«I nostri risultati hanno rivelato il meccanismo di discinesia indotta da L-DOPA» scrivono Nambu e colleghi. «Sopprimere la neurotrasmissione attraverso il percorso diretto e/o ripristinare la neurotrasmissione attraverso la via indiretta può migliorare i sintomi della discinesia, portando a una futura strategia terapeutica per la discinesia indotta da L-DOPA».
Wahyu ID, Chiken S, Hasegawa T, Sano H, Nambu A. Abnormal Cortico-Basal Ganglia Neurotransmission in a Mouse Model of l-DOPA-Induced Dyskinesia. J Neurosci, 2021;41(12)2668-2683. doi:10.1523/JNEUROSCI.0267-20.2020
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