Sargramostim, un farmaco oncologico utilizzato in vari tipi di leucemia per prevenire le infezioni, si sta mostrando promettente per la malattia di Alzheimer
Un farmaco oncologico utilizzato in vari tipi di leucemia per prevenire le infezioni si sta mostrando promettente per il trattamento della malattia di Alzheimer (AD). È quanto suggeriscono i risultati di uno studio randomizzato di fase 2, pubblicati su “Alzheimer & Dementia: Translational Research and Clinical Interventions”.
Gli investigatori hanno scoperto che sargramostim, un fattore umano ricombinante stimolante le colonie di granulociti e di macrofagi umani (GM-CSF), offre benefici misurabili di modificazione della malattia e di miglioramento della memoria nei pazienti con AD da lieve a moderata.
Riscontri positivi preclinici
Mentre i riscontri sono coerenti con precedenti ricerche condotte sui topi, «l’effetto del trattamento clinico e la sua velocità ed estensione risulltano nuovi e inaspettati» fanno notare i ricercatori guidati da Huntington Potter, dell’Alzheimer e Cognition Center dell’University of Colorado, ad Aurora.
Il GM-CSF è un modulatore ematopoietico e del sistema immunitario innato e una citochina pro-infiammatoria i cui effetti benefici sulla cognizione possono derivare da diversi meccanismi.
Nelle lesioni neurologiche e nelle malattie, è stato dimostrato che il GM-CSF ha effetti anti-apoptotici sui neuroni, promuove la neurogenesi e l’arteriogenesi e riduce la formazione di cicatrici gliali. Proprio di recente, sono stati trovati livelli ridotti di GM-CSF nel liquido cerebrospinale (CSF) dei pazienti con AD.
Nel precedente lavoro con topi AD transgenici, Potter e colleghi avevano osservato che iniezioni giornaliere di GM-CSF riducevano la patologia dell’Alzheimer di oltre il 50% e avevano completamente invertito il deficit cognitivo.
Benefici ancora superiori nella sperimentazione sull’uomo
In questo studio di fase 2, hanno testato l’ipotesi che GM-CSF/sargramostim avrebbe stimolato il sistema immunitario innato, migliorato la cognizione e ridotto la patologia negli adulti con AD da lieve a moderata.
Lo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo ha arruolato 40 adulti con AD da lieve a moderata. La metà ha ricevuto GM-CSF/sargramostim (iniezione sottocutanea da 250 μg/m2 per 5 giorni alla settimana per 3 settimane) e la metà ha ricevuto iniezioni di placebo. Le visite di follow-up si sono verificate a 45 giorni e a 90 giorni, con valutazioni neurologiche, neuropsicologiche, valutazioni di biomarcatori del sangue e mediante imaging.
L’endpoint primario era la sicurezza. Il trattamento con GM-CSF/sargramostim è stato sicuro e ben tollerato senza gravi eventi avversi o anomalie di imaging correlate all’amiloide.
Gli eventi avversi più comuni correlati a sargramostim erano dermatologici (16 vs 5 placebo), gastrointestinali (8 vs 5) e mal di testa (8 vs 2), come previsto per questo farmaco e coerenti con la relativa scheda tecnica.
Come previsto, il trattamento GM-CSF/sargramostim ha aumentato i marcatori del sistema immunitario innato. Il numero assoluto di monociti, linfociti e neutrofili è apparso aumentato in modo statisticamente significativamente nel gruppo sargramostim rispetto al gruppo placebo.
Il trattamento con sargramostim ha anche portato ad aumenti statisticamente significativi dell’interleuchina (IL)-2, IL-6 e IL-10 e del fattore alfa di necrosi tumorale, così come a una diminuzione dell’IL-8.
Migliorati gli aspetti cognitivi e i biomarker patologici
Sebbene lo studio fosse piccolo e quindi intrinsecamente sottopotenziato, diverse valori di efficacia (esiti secondari/esplorativi) erano statisticamente significativi a favore di sargramostim.
Al termine del trattamento, la variazione media del punteggio totale del Mini-Mental State Examination (MMSE) nel gruppo sargramostim era superiore di 1,45 unità rispetto al basale (P = 0,0074). La differenza nella variazione media rispetto al basale nei punteggi totali MMSE tra i gruppi sargramostim e placebo era di 1,80 (P = 0,0370) al termine del trattamento e 1,75 (P = 0,0272) 45 giorni dopo.
Oltre a migliorare la cognizione, sargramostim ha modulato i biomarcatori ematici della neuropatologia AD verso il normale; l’amiloide beta 40, che è diminuita nell’AD, è aumentata del 10% (P = 0,0105) e la tau totale e l’idrolasi L1 dell’ubiquitina C-terminale (UCH-L1) sono diminuite rispettivamente del 24% (P = 0,0174) e del 42% (P = 0,0019), dopo il trattamento con sargramostim rispetto al placebo.
Attivazione del sistema immunitario innato
Questi risultati suggeriscono che il trattamento con sargramostim a breve termine porta ad «attivazione del sistema immunitario innato, miglioramento cognitivo e della memoria e normalizzazione parziale delle misure del sangue della patologia amiloide e tau e del danno neuronale» nell’AD da lieve a moderata, scrivono Potter e colleghi.
I risultati hanno portato all’avvio di uno studio più ampio con GM-CSF/sargramostim nell’AD che coinvolge più pazienti trattati per un periodo più lungo.
Sargramostim è approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ed è stato utilizzato nei pazienti affetti da leucemia per ridurre il rischio di infezione. Attualmente non è approvato per il trattamento dell’AD.
Riferimenti
Potter H, Woodcock JH, Boyd TD, et al. Safety and efficacy of sargramostim (GM-CSF) in the treatment of Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement (N Y). 2021;7(1):e12158. doi: 10.1002/trc2.12158.
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