Identificata una piccola molecola che può aiutare a regolare i livelli di colesterolo nel cervello, rendendolo un potenziale nuovo obiettivo terapeutico per l’Alzheimer
Un gruppo di ricercatori dell’Università dell’Arizona Health Sciences ha esaminato il ruolo del colesterolo sia nella malattia di Alzheimer (AD) che nel diabete di tipo 2 (DM2) e ha identificato una piccola molecola che può aiutare a regolare i livelli di colesterolo nel cervello, rendendolo un potenziale nuovo obiettivo terapeutico per l’AD. I risultati dello studio sono stati pubblicati su “ACS Pharmacology and Translational Science”.
Non esiste tuttora una cura nota per l’AD, che colpisce più di 5,5 milioni di persone solo negli Stati Uniti. Nell’ultimo decennio, peraltro, gli scienziati hanno trovato prove crescenti che collegano le cause alla base sia del DM2 sia dell’AD.
Nel DM2, quando l’insulina diventa meno efficiente nel rimuovere il glucosio dal flusso sanguigno, si ha un alto livello di zucchero nel sangue che può causare livelli anomali di colesterolo. Una situazione simile si verifica nell’AD, ma piuttosto che colpire il corpo nel suo complesso, gli effetti sono localizzati nel cervello.
«AD e DM2 condividono molte cause comuni» scrivono i ricercatori, coordinati dal senior author Gregory Thatcher, professore di Farmacologia e Tossicologia all’UArizona College of Pharmacy. «Il nostro obiettivo era quello di sviluppare un modo per identificare composti in grado di contrastare molti cambiamenti dannosi che contribuiscono sia all’AD che al DM2».
Quando il colesterolo aumenta, a causa della resistenza all’insulina o di altri fattori, il corpo inizia un processo noto come ‘trasporto inverso del colesterolo’, durante il quale molecole specifiche trasportano colesterolo in eccesso al fegato per essere escreto. L’apolipoproteina E (APOE) è una delle proteine coinvolte nel trasporto del colesterolo inverso.
Il ruolo del trasportatore di cassette con legame ATP A1 (ABCA1)
L’APOE è anche il gene del fattore di rischio più forte per l’AD e la demenza correlata e un fattore di rischio indipendente per il DM2 e le malattie cardiovascolari (CV). Allo stesso modo, l’attività ridotta di un altro trasportatore del colesterolo, il trasportatore di cassette con legame ATP A1 (ABCA1), è correlata all’aumento del rischio di malattie CV, DM2 e AD.
«Mentre la maggior parte delle persone è a conoscenza del cosiddetto “colesterolo buono” e del “colesterolo cattivo”, associato al rischio di infarto e ictus, questi concetti generali sono applicabili anche a un cervello sano» scrive l’èquipe di Thatcher, che lavora per sviluppare terapie avanzate per l’AD da oltre 20 anni. «Spostare il colesterolo dove è necessario nel corpo ha effetti positivi su molti processi fisiologici e può aiutare a cancellare le proteine mal ripiegate che si accumulano nel cervello».
L’aumento dell’attività di ABCA1 dovrebbe influenzare positivamente la segnalazione dell’insulina e ridurre l’infiammazione nel cervello, rendendola una potenziale terapia sia per il DM2 che per l’AD. In questo studio, Thatcher e il suo team di ricerca hanno progettato un modo per identificare piccole molecole che migliorano la funzione di ABCA1 nel corpo evitando effetti indesiderati al fegato.
In studio la piccola molecola CL2-57 con effetti benefici
In un articolo appena uscito su “EBioMedicine”, il team diretto da Thatcher si è focalizzato su una piccola molecola specifica, CL2-57, per la sua capacità di stimolare l’attività di ABCA1 con effetti positivi sui trigliceridi epatici e plasmatici. L’uso di questo composto ha mostrato – tra gli altri effetti benefici. – migliori tolleranza al glucosio e sensibilità all’insulina, nonché un ridotto aumento di peso.
La ricerca futura del gruppo cercherà di migliorare le proprietà di queste piccole molecole per aumentare i loro livelli nel cervello. L’obiettivo a lungo termine è capire quali pazienti affetti dai sintomi cognitivi e neuropsichiatrici dell’AD e della demenza beneficeranno del trattamento.
«Durante la pandemia di Covid-19 sentiamo parlare dei crescenti decessi nelle case di cura ed è importante ricordare che l’AD e la relativa demenza sono una delle principali cause di spostamento degli anziani nelle case di cura» affermano Thatcher e collaboratori. «Sarebbe bene pensare a un futuro in cui la durata della salute è stata estesa, in particolare con un cervello sano; forse questo è più importante della durata della vita».
Riferimenti
Ben Aissa M, Lewandowski CT, et al. Discovery of Nonlipogenic ABCA1 Inducing Compounds with Potential in Alzheimer’s Disease and Type 2 Diabetes. ACS Pharmacol Transl Sci. 2021;4(1):143-154. doi: 10.1021/acsptsci.0c00149.
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Lewandowski CT, Khan MW, BenAissa M, et al. Metabolomic analysis of a selective ABCA1 inducer in obesogenic challenge provides a rationale for therapeutic development. EBioMedicine. 2021 Mar 19. doi: 10.1016/j.ebiom.2021.103287. Epub ahead of print.
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