L’indagine della biotech olandese uniQure esclude che la sua terapia genica utilizzata per l’emofilia B possa causare il cancro al fegato
La biotech olandese UniQure ha annunciato i risultati di un’indagine completa su un caso di carcinoma epatocellulare (HCC) diagnosticato in un paziente emofilico nello studio registrativo HOPE-B condottop con la terapia genica etranacogene dezaparvovec: la conclusione è che è altamente improbabile che l’HCC sia stato causato dalla terapia genica.
Etranacogene dezaparvovec è in fase di valutazione per l’emofilia B. La terapia consiste in un vettore virale AAV5 che porta una cassetta genica con la variante di Padova del fattore IX. Le cassette geniche sono geni mobili inattivi.
L’indagine è stata condotta da un laboratorio indipendente ed è stata esaminata dai principali esperti esterni del settore. Questi dati hanno mostrato che il vettore AAV che si era integrato nei campioni di tessuto del paziente era estremamente raro, costituendo solo lo 0,027% delle cellule del campione. Erano uniformemente distribuite in modo apparentemente casuale in tutto il genoma del paziente, senza alcuna prova di espansione clonale o di qualsiasi evento di integrazione dominante.
Il sequenziamento del genoma intero del tumore ha anche confermato che il paziente aveva diverse mutazioni genetiche spesso associate a HCC e non erano legate all’integrazione del vettore di terapia genica. Inoltre, un’analisi dell’espressione genica del tumore così come il tessuto adiacente ha indicato uno stato precanceroso nel fegato che è coerente con i fattori di rischio che predispongono il paziente a HCC.
“Questa indagine ha impiegato diversi approcci genomici complementari per valutare il coinvolgimento del vettore AAV nello sviluppo del tumore epatico in questo paziente”, ha detto David Lillicrap, professore del Dipartimento di Patologia e Medicina Molecolare, Queen’s University, Kingston, Canada. “Le indagini che sono state effettuate non hanno mostrato alcuna prova che suggerisca che il vettore AAV consegnato nello studio HOPE-B abbia svolto un ruolo patogeno nel cancro epatocellulare che è stato ora diagnosticato nel paziente”.
Nel dicembre 2020, l’Fda aveva decretato una sospensione clinica sul programma dell’azienda per questo farmaco dopo che al paziente è stato diagnosticato un HCC durante un follow-up di routine di un anno. È stato confermato dalla resezione chirurgica e dalla biopsia con ulteriori analisi per decidere se il farmaco si era integrato nel tumore e se l’integrazione ha causato il cancro. Il paziente era ad alto rischio per il cancro al fegato avendo alle spalle una lunga storia di epatite C, epatite B, malattia non alcolica del fegato grasso ed età avanzata. Le infezioni croniche da epatite B e C sono associate a circa l’80% dei casi di HCC.
“Il laboratorio esterno ha analizzato più di 220.000 cellule dal campione di tessuto e ha identificato 60 cellule con eventi di integrazione casuali che non hanno alcuna associazione nota con lo sviluppo di HCC”, ha detto Ricardo Dolmetsch, presidente della ricerca e sviluppo di uniQure. “Inoltre, il sequenziamento dell’intero genoma del tumore ha mostrato che questo paziente aveva grandi anomalie sui cromosomi 1 e 8 che sono comunemente associati con l’HCC, così come la mutazione di TP53 e diversi altri geni potenzialmente oncogeni”.
Ha continuato dicendo: “Presi insieme, i risultati di questa indagine suggeriscono fortemente che l’etranacogene dezaparvovec non ha contribuito a questo caso di HCC. Abbiamo ora condiviso questi dati con la Fda e siamo pronti ad avere ulteriori comunicazioni sullo stato della sospensione clinica nel secondo trimestre del 2021. Ci aspettiamo anche di presentare i dati per la presentazione in una prossima conferenza di settore ancora da determinare”.