Corriere Nazionale

Semaglutide nuovo alleato contro l’obesità

Nei pazienti obesi o in sovrappeso semaglutide in aggiunta alla terapia comportamentale determinano riduzione del peso e del rischio cardiovascolare

La somministrazione settimanale di semaglutide ha fatto perdere peso a pazienti obesi o sovrappeso: nuova possibile terapia secondo uno studio

Nelle persone obese o in sovrappeso ma con almeno una comorbidità correlate al peso, la somministrazione settimanale di semaglutide ha consentito di perdere una quantità significativa di peso corporeo in combinazione con un corretto stile di vita, proponendosi come la potenziale terapia farmacologica più efficace per combattere l’attuale pandemia di obesità. Sono i risultati dello studio di fase III STEP1 appena pubblicato sul New England Journal of Medicine.

A lungo la ricerca ha studiato il modo di aiutare il numero in costante crescita di persone che soffrono di obesità. I farmaci al momento disponibili hanno effetti collaterali che ne limitano l’uso. La più efficace, la fentermina, provoca in media una calo ponderale del 7,5% e può essere assunta solo per un breve periodo, ma una volta interrotta la terapia il peso viene recuperato.

A oggi i risultati migliori si ottengono con la chirurgia bariatrica, che consente di perdere in media dal 25 al 30% del peso corporeo, ma si tratta di una soluzione invasiva che altera in modo permanente il sistema digerente. Solo l’1% delle persone operabili si sottopone infatti all’intervento, mentre la maggior parte degli obesi prova a perdere peso tramite un approccio dietetico, di solito con risultati deludenti.

Semaglutide è un agonista del recettore GLP-1, una versione sintetica di un ormone fisiologico che agisce sui centri dell’appetito nel cervello e nell’intestino, producendo sensazioni di sazietà. «Siamo rimasti sorpresi e gratificati nel vedere questi risultati senza precedenti» ha commentato l’autore senior dello studio Robert Kushne, della Northwestern University Feinberg School of Medicine di Chicago. «Il fatto che il 50% dei partecipanti sia riuscito a perdere almeno il 15% del peso corporeo iniziale e un terzo ne abbia perso almeno il 20% è un punto di svolta».

Il trial STEP1
Semaglutide Treatment Effect in People with Obesity (STEP) 1 era uno studio in doppio cieco su quasi 2.000 adulti che avevano in precedenza seguito senza successo un approccio dietetico e con un indice di massa corporea (BMI) di almeno 30 kg/m2 o ≥ 27 in presenza di una o più comorbidità correlate al peso.

I partecipanti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere una volta alla settimana 2,4 mg di semaglutide sottocute o placebo, entrambi in combinazione con un approccio basato sullo stile di vita. Tutti i partecipanti non erano diabetici al basale, anche se il 40% aveva il prediabete. Circa il 75% della coorte era di sesso femminile e di razza bianca. Gli endpoint primari erano la variazione percentuale del corpo corporeo e un calo ponderale di almeno il 5% rispetto al basale nel corso delle 68 settimane di studio.

I soggetti in trattamento attivo hanno iniziato con una dose di 0,25 mg una volta alla settimana per le prime 4 settimane, successivamente titolata ogni 4 settimane fino a raggiungere la dose di mantenimento di 2,4 mg entro la settimana 16. Entrambi i gruppi di studio hanno ricevuto sessioni di consulenza dietetica individuale ogni 4 settimane allo scopo di incoraggiare una riduzione giornaliera di 500 kcal in combinazione con 150 minuti di attività fisica a settimana.

Consistente perdita di peso
I partecipanti trattati con semaglutide hanno perso in media il 14,9% del loro peso dopo 68 settimane, rispetto al solo 2,4% di quelli sottoposti a placebo/stile di vita (p<0,001), per una differenza stimata di 12,4 punti percentuali.

Un numero significativamente superiore di pazienti che hanno ricevuto semaglutide è stato in grado di ridurre il proprio peso basale di almeno il 5% rispetto al placebo (86,4% vs 31,5%), di almeno il 10% (69,1% vs 12%) e di almeno il 15% (50,5% vs 4,9%) (p<0,001 per tutti). Un calo ponderale dal 10 al 15% è raccomandato nelle persone con molte complicanze legate a sovrappeso e obesità.

In totale, gli adulti in trattamento con semaglutide hanno perso in media 15,3 kg entro la settimana 68, mentre quelli nel gruppo placebo/stile di vita solo 2,6 kg. Entro le prime 4 settimane dall’inizio del trattamento la terapia ha consentito una riduzione del peso corporeo superiore al 2%, che è continuata per tutte le 68 settimane dello studio.

Effetti benefici anche sui fattori di rischio cardiovascolare
Oltre alla perdita di peso, semaglutide ha anche migliorato i fattori di rischio cardiovascolare, tra cui una maggiore riduzione della circonferenza della vita, BMI, pressione sanguigna sistolica e diastolica, emoglobina glicata (HbA1c), glucosio plasmatico a digiuno, proteina C-reattiva e livelli di lipidi a digiuno, nonché punteggi migliori di performance fisica e di qualità della vita (p<0,001 per entrambi).

«Semaglutide è di gran lunga l’intervento farmacologico più efficace per la gestione del peso che abbiamo visto finora» ha dichiarato Kushne. «Sappiamo che molti dei problemi di salute che riscontriamo nelle persone con problemi di peso, come il diabete di tipo 2, l’ipertensione, la malattia da reflusso gastroesofageo e l’artrite vengono migliorati con un calo ponderale almeno del 10%. In questo studio quasi il 70% dei partecipanti è stato in grado di raggiungere questo risultato. Ora dobbiamo capire come incoraggiare ed educare gli operatori sanitari a fornire cure per l’obesità nel contesto dell’assistenza primaria».

Gli eventi avversi sono stati in linea con il profilo di tollerabilità già dimostrato da semaglutide, transitori e di gravità lieve/moderata. Complessivamente circa il 74% dei soggetti trattati ha riportato almeno un effetto collaterale gastrointestinale, soprattutto nausea, diarrea, vomito o costipazione, rispetto al 48% del gruppo placebo. Hanno portato all’interruzione del trattamento circa il 4,5% dei pazienti sottoposti all’attivo contro lo 0,8% del gruppo placebo.

Risultati che saranno approfonditi
«Riteniamo improbabile che la somministrazione sottocutanea una volta alla settimana possa essere una soluzione appetibile o conveniente nel lungo periodo» hanno scritto i redattori del NEJM Julie Ingelfinger e Clifford Rosen in un editoriale di accompagnamento. «Invece semaglutide per via orale una volta al giorno potrebbe essere un’opzione più attraente per i pazienti», suggerendo che i futuri studi testa a testa confrontino i GLP-1 agonisti con gli SGLT2 inibitori ed entrambi con la chirurgia bariatrica, valutandone i risultati a lungo termine.

Kushner ha fatto presente che è attualmente in corso lo studio Semaglutide Effects on Heart Disease and Stroke in Patients with Overweight or Obesity (SELECT) e che altre sperimentazioni esploreranno ulteriormente l’effetto di semaglutide nei pazienti con obesità.

Il farmaco è stato approvato nel dicembre 2017 nella sua forma iniettabile (0,5 mg e 1 mg) per il trattamento diabete di tipo 2 e la riduzione del rischio di eventi cardiovascolari maggiori tra cui infarto, ictus e morte negli adulti con diabete di tipo 2 con malattia cardiaca nota. A settembre 2019 ha ricevuto l’approvazione negli Usa anche la forma orale (compresse da 7 e 14 mg). Sulla base dei risultati del programma di fase III STEP, Novo Nordisk punterà a ottenere l’approvazione per la commercializzazione della forma iniettabile da 2,4 mg per la gestione cronica del peso.

A oggi l’unico GLP-1 agonista approvato per questa indicazione è liraglutide, somministrato per via sottocutanea una volta al giorno. Il presente studio ha mostrato con semaglutide 2,4 mg riduzioni di peso medie superiori rispetto a liraglutide 3 mg (rispettivamente 12,4% vs 4,5%), anche se i due trial differivano nella popolazione arruolata, fatto che limita la forza del confronto.

Bibliografia
Wilding JPH et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. NEJM February 10, 2021. Link

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