Lipoproteina(a) e punteggio di rischio LPA: ridimensionata la predittività di rischio cardiovascolare aterosclerotico anche se la comunità scientifica non è concorde
Sebbene i livelli di lipoproteina(a) [Lp(a)] e i punteggi di rischio genetico LPA siano entrambi significativamente associati agli eventi della malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD), sembrano offrire solo un modesto miglioramento nella valutazione del rischio ai fini della prevenzione primaria, in base ai risultati di uno studio presentato all’88th European Atherosclerosis Society (EAS) Virtual Congress 2020 e pubblicato contemporaneamente su “JAMA Cardiology”.
Mark Trinder, della University of British Columbia di Vancouver (Canada) e colleghi hanno studiato i dati di oltre 300.000 individui che non avevano ASCVD e che non stavano assumendo un farmaco per ridurre il colesterolo.
I concetti principali emersi
I ricercatori hanno scoperto che gli aumenti sia dell’Lp(a) che di un punteggio di rischio genetico comprendente 43 varianti mononucleotidiche del gene LPA, che codifica per l’apolipoproteina(a), sono stati associati a significativi aumenti in una serie di eventi ASCVD, così come un risultato composito.Tuttavia, l’adeguamento del punteggio di rischio genetico LPA per i livelli di Lp(a) ha quasi completamente eliminato l’associazione, e nessuna delle due misure ha avuto un impatto importante sulla previsione del rischio per gli individui di rischio di ASCVD da borderline a intermedio.
Trinder ha detto che, nel complesso, i risultati suggeriscono come il punteggio di rischio genetico LPA fornisca “una previsione del rischio comparabile” per l’incidenza di ASCVD rispetto alla misurazione della Lp(a). “Il punteggio di rischio genetico LPA e l’Lp(a) misurata hanno fornito un modesto miglioramento della discriminazione del rischio al di là dei punteggi di rischio supportati dalle linee guida nel contesto della prevenzione primaria, e questo rappresenta un sostegno del fatto che l’Lp(a) sia un “fattore esaltatore di rischio”, ha affermato.
Trinder ha affermato che una delle sfide rimane lo sviluppo di strategie efficienti per identificare individui con livelli di Lp(a) estremamente elevati e che ciò richiede ulteriori ricerche. Inoltre, ha ribadito che l’Lp(a) è un fattore di rischio causale per l’ASCVD, ma che il test per la lipoproteina “nel contesto della prevenzione primaria per l’ASCVD rimane controverso”.
Tuttavia, è stato fatto notare che misurare i livelli di Lp(a) è utile per tutte le persone a rischio di malattie cardiovascolari (CVD) perché questo analita aiuta a caratterizzare meglio il singolo paziente e la gestione delle linee guida.
Lo studio in dettaglio – 1) I metodi
Per determinare l’utilità clinica della misurazione dell’Lp(a) e/o dell’uso del punteggio di rischio genetico LPA nel prevedere il rischio di incidente ASCVD, i ricercatori hanno raccolto dati dal database prospettico della Biobank del Regno Unito comprendente circa 500.000 volontari di età compresa tra 40 e 69 anni.
Inizialmente, si sono concentrati su 300.839 individui che non avevano prevalenza di ASCVD e che non usavano farmaci ipocolesterolemizzanti. L’età media di questi partecipanti al momento dell’arruolamento era di 56,6 anni e il 59,0% erano donne. Il livello mediano di Lp(a) era di 24,1 nmol/l (intervallo inter quartile [IQR], 73,6 nmol/l).
L’incidenza di infarto del miocardio, la malattia coronarica, l’ictus ischemico, la malattia arteriosa periferica, la mortalità cardiovascolare e un composito di questi esiti sono stati determinati per ogni individuo tra la data di iscrizione e la fine del follow-up, il 31 marzo 2020, la cui durata mediana è stata di 11,1 anni (IQR, 1,4 anni).
Lo studio in dettaglio – 2) I risultati
I ricercatori hanno scoperto che un aumento di 120 nmol/l dei livelli di Lp(a) è stato significativamente associato a un aumento del rischio per eventi ASVD compositi incidenti che andavano da un hazard ratio (HR) di 1,11 (IC al 95% 0,84-1,40; P = 0,44) in individui di etnia non nota a 1,76 (IC al 95% 1,27–2,25; P = 0,02) negli individui dell’Asia orientale.
Poiché la stragrande maggioranza degli individui erano caucasici/europei, i ricercatori hanno scelto di concentrarsi su 283.540 persone di questa popolazione che non avevano prevalenza di ASCVD e che non usavano farmaci ipocolesterolemizzanti.
Convertendo le unità del punteggio di rischio genetico LPA in nmol/l per armonizzarsi con le misure Lp(a), il team ha scoperto che un aumento di 120 nmol/l del punteggio di rischio Lp(a) o genetico era associato a un aumento del rischio per gli eventi ASCVD. Per il punteggio di rischio genetico LPA, le associazioni variavano da un HR di 1,09 (IC al 95% 1,02–1,16; P = 0,02) per la mortalità per CVD a un HR di 1,45 (IC al 95% 1,41–1,50; P = 7,09 × 10-67 ) per malattia coronarica (CAD) incidente.
Per l’esito composito, l’aumento di HR per 120 nmol/l è stato di 1,26 (IC al 95% 1,23–1,28; P < 0,001). Per ogni aumento del livello di Lp(a), le associazioni variavano da 1,09 (IC al 95% 1,04–1,14; P = 0,001) per la mortalità CVD a 1,40 (IC al 95% 1,37–1,43; P = 1,15 × 10-101) per CAD incidente. Il punteggio di rischio genetico LPA rappresentava circa il 60% della variazione dei livelli misurati di Lp(a).
È interessante notare che, quando i ricercatori hanno adattato le associazioni tra il punteggio di rischio genetico LPA e il rischio di ASCVD incidente per i livelli di Lp(a) misurati, hanno scoperto che erano sostanzialmente attenuati, al punto da diventare insignificanti o di importanza borderline. Tuttavia, l’adeguamento delle associazioni tra Lp(a) e ASCVD incidente per il punteggio di rischio genetico LPA ha avuto solo un effetto minore nella maggior parte dei casi.
Il team ha anche esaminato l’impatto di Lp(a) e del punteggio di rischio genetico LPA sulla discriminazione del rischio per le persone con rischio ASCVD da borderline a intermedio. I ricercatori si sono concentrati su 144.350 partecipanti che avevano un rischio ASCVD di 10 anni dal 5% al 20% sull’algoritmo QRISK3.
L’area sotto la curva ROC è aumentata da 0,640 (IC al 95% 0,633–0,647) a 0,642 (IC al 95% 0,635–0,649) quando sono stati aggiunti i livelli di Lp(a); 0,642 (IC al 95% 0,634–0,649) quando è stato aggiunto il punteggio di rischio genetico LPA; e 0,642 (IC al 95% 0,635–0,649) quando si sono aggiunti entrambi.
Lo studio in dettaglio – 3) Limiti e conclusioni
I ricercatori scrivono che una “limitazione importante” dello studio è la sua focalizzazione su individui di etnia caucasica/europea, quindi la “generalizzabilità di questi risultati, in particolare il punteggio di rischio genetico LPA, ad altri gruppi etnici richiede ulteriori ricerche”.
Un altro problema che Trinder e colleghi identificano è che la maggior parte degli individui nello studio sono stati arruolati “a mezza età e quindi l’influsso della Lp(a) misurata e del punteggio di rischio genetico LPA sul rischio di ASCVD incidente prematuro e permanente deve ancora essere determinato in coorti prospettiche di prevenzione primaria con età di iscrizione più giovane e follow-up più lungo”.
In particolare, Trinder ha rilevato che le ultime linee guida della European Society of Cardiology (ESC) e dell’European Atherosclerosis Society (EAS) raccomandano “test più liberali” di Lp(a), mentre l’American College of Cardiology (ACC) e l’American Heart Association (AHA) raccomandano di “testare l’Lp(a) solo come esaltatore di rischio”. L’implicazione è che i risultati attuali supportano gli orientamenti ACC/AHA rispetto a quelli del ESC/EAS.
Linee guida americane ed europee in disaccordo. Il parere del prof. Catapano
Tuttavia, Alberico L. Catapano, professore di farmacologia presso l’Università degli Studi di Milano, e past president dell’EAS, non si è detto d’accordo con tale interpretazione.
Catapano ha precisato che l’EAS raccomanda il test dell’Lp(a) per “tutti” almeno una volta nella vita perché i livelli circolanti dipendono dalla genetica e sono “relativamente stabili per tutta la vita. Non abbiamo un farmaco che funzioni così efficientemente come vorremmo, ma comunque penso che queste informazioni siano importanti».
D’altra parte, le linee guida ACC/AHA discutono l’Lp(a) in termini di determinazione del rischio di ASCVD, che “è una questione completamente diversa” ha precisato il farmacologo. “Per esempio” ha detto Catapano “se si prende un punteggio genetico come quello per l’LPA e lo si mette in un sistema di punteggio per il rischio ASCVD, le prestazioni della curva della caratteristica operativa del ricevitore (ROC)” aumenteranno leggermente.
“Ma questo” puntualizza “non significa che la classificazione dei pazienti cambierà, perché questi dati non dicono chi si sta spostando da un livello all’altro”, ovvero forniscono il movimento medio nella classificazione ma non le informazioni sui singoli individui.
Invece, “la cosa più importante per i medici è il singolo paziente, perché il clinico non cura la media, tratta gli individui” ha detto Catapano. “Sono queste le informazioni che qui mancano”.
Riferimenti bibliografici:
Trinder M, Uddin MM, Finneran P, Aragam KG, Natarajan P. Clinical Utility of Lipoprotein(a) and LPA Genetic Risk Score in Risk Prediction of Incident Atherosclerotic Cardiovascular Disease. Clinical Utility of LPA Genetic Characterization for Primary Prevention of Atherosclerotic Cardiovascular Disease. 88th European Atherosclerosis Society (EAS) Virtual Congress 2020.
Trinder M, Uddin MM, Finneran P, Aragam KG, Natarajan P. Clinical Utility of Lipoprotein(a) and LPA Genetic Risk Score in Risk Prediction of Incident Atherosclerotic Cardiovascular Disease. JAMA Cardiol. 2020 Oct 6. [Epub ahead of print] doi: 10.1001/jamacardio.2020.5398.
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