Scompenso cardiaco con ridotta frazione d’eiezione: con l’aggiunta alla terapia di omecamtiv mecarbil risultati positivi ma modesti
Quando viene aggiunto alle terapie standard, omecamtiv mecarbil, un nuovo attivatore di miosina cardiaca, o miotropo, riduce significativamente il rischio combinato di eventi di insufficienza cardiaca (HF) o di morte cardiovascolare (CV) in pazienti con HF cronica a frazione di eiezione ridotta (HFrEF). È quanto ha dimostrato lo studio controllato con placebo GALACTIC-HF, I cui risultati completi sono stati riportati alle American Heart Association (AHA) 2020 Scientific Sessions virtuali e pubblicati contemporaneamente sul “New England Journal of Medicine”.
Il beneficio però è stato modesto, con una riduzione assoluta del 2,1% e una riduzione relativa dell’8% rispetto a un follow-up mediano di circa 22 mesi. Inoltre, non vi è stato alcun beneficio significativo di omecamtiv mecarbil su uno dei componenti dell’endpoint composito primario se considerato singolarmente.
Tuttavia, «per la prima volta, questi risultati confermano l’ipotesi che l’aumento selettivo della funzione cardiaca con un attivatore della miosina cardiaca come omecamtiv mecarbil possa migliorare gli esiti clinici nei pazienti con HFrEF» ha detto John Teerlink, direttore dell’Echocardiography Laboratory presso il San Francisco Veterans Affairs Medical Center, professore di medicina presso l’Università della California a San Francisco e presidente del comitato esecutivo dello studio.
Il primo dei farmaci miotropi
«Omecamtiv mecarbil è il primo di una classe di farmaci cardiaci chiamati miotropi che sono diretti selettivamente al muscolo cardiaco per migliorare le prestazioni cardiache» ha spiegato Teerlink. «Omecamtiv mecarbil rappresenta un nuovo approccio in quanto «aumenta la contrattilità cardiaca legando selettivamente la miosina cardiaca, aumentando così il numero di generatori di forza (le teste della miosina) che possono legarsi al filamento di a e avviare una scarica di potenza all’inizio della sistole».
«Nello studio di fase 2 che ha portato al trial GALACTIC-HF, omecamtiv mecarbil ha aumentato le misure delle prestazioni e della funzione cardiache. GALACTIC-HF si è concentrato sulla valutazione dell’effetto di questo potenziale farmaco sui risultati nei pazienti con HF cronica» specifica.
Lo studio GALACTIC-HF di fase 3: metodi e risultati
GALACTIC-HF è statp uno studio di fase 3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. Lo studio ha arruolato in 35 paesi 8.256 pazienti con HF cronica di classe NYHA da II a IV, una frazione d’eiezione ventricolare sinistra (LVEF) </= 35% e peptidi natriuretici elevati.
Tutti i pazienti stavano ricevendo terapie standard per l’insufficienza cardiaca ed erano attualmente ricoverati in ospedale per HF o avevano avuto una visita urgente al pronto soccorso o un ricovero in ospedale per HF nell’anno precedente lo screening. I partecipanti erano prevalentemente maschi (79%) e caucasici (78%), con un’età media di 66 anni e una frazione media di eiezione del 27%. Inoltre:
- Il 62% aveva una malattia coronarica;
- Il 40% aveva diabete di tipo 2;
- il 70% era iperteso;
- il 36% aveva una malattia renale cronica;
- il 25% è stato ricoverato in ospedale al momento dell’arruolamento.
I pazienti randomizzati a omecamtiv mecarbil sono stati avviati a una dose di 25 mg due volte al giorno, con alcuni pazienti che ricevevano dosi di mantenimento guidate dalla farmacocinetica di 37,5 e 50 mg due volte al giorno.
L’esito composito primario dei primi eventi HF (ospedalizzazione o visite urgenti per HF) o morte CV si è verificato nel 37,0% dei pazienti trattati con omecamtiv mecarbil e nel 39,1% di coloro che hanno ricevuto placebo (HR 0,92; 95% CI 0.86-0.99). Non si è visto alcun beneficio significativo per i primi eventi HF (HR 0,93; 95% CI 0,86-1,00) o per la morte CV (HR 1,01; 95% CI 0.92-1.11) a livello di singolo individuo.
Omecamtiv mecarbil non ha avuto un impatto significativo sul cambiamento nel punteggio totale dei sintomi del questionario di cardiomiopatia del Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire né effetti negativi su pressione arteriosa, la funzione renale o l’omeostasi del potassio.
Rispetto al placebo, il farmaco ha portato a maggiori riduzioni della frequenza cardiaca e del livello di NT-proBNP. Il trattamento ha anche aumentato il livello mediano di troponina cardiaca I di 4 ng/L, una grandezza simile a quella che si vede con esercizio rigoroso, ha detto Teerlink. Non c’erano infine differenze negli eventi avversi tra i bracci di prova.
Possibili benefici maggiori in alcuni sottogruppi
In alcuni sottogruppi di pazienti i benefici di omecamtiv mecarbil possono essere maggiori di quanto visto nello studio generale. Teerlink ha osservato che sembrava esserci un maggiore beneficio in termini di risultato primario nei pazienti con un LVEF del 28% o inferiore (HR 0,84; 95% CI 0,77-0,92).
«Dato il meccanismo di azione di omecamtiv mecarbil consiste nell’aumentare la funzione cardiaca, c’è plausibilità biologica che ci possa essere maggiore beneficio nei pazienti con funzione sistolica più sostanzialmente ridotta e ciò suggerisce che ci possono essere popolazioni di pazienti che potrebbero trarre ancora maggiore beneficio da questa terapia» ha specificato.
Un vantaggio del farmaco «è che non è in competizione con nessuna delle altre terapie attuali» ha osservato Teerlink. «Questo studio fornisce prove sostanziali che caratterizzano l’efficacia e la sicurezza di questa nuova terapia».
«Inoltre, ha incluso un’ampia gamma di pazienti sia ricoverati che ambulatoriali. Questi risultati informeranno la potenziale futura implementazione di omecamtiv mecarbil nel trattamento dell’HF cronica» ha dichiarato Teerlinck.
Riferimento bibliografico:
Teerlink JR, Diaz R, Felker GM, et al. Cardiac Myosin Activation with Omecamtiv Mecarbil in Systolic Heart Failure. New Engl J Med, 2020 Nov 13. [Epub ahead of print] doi:10.1056/NEJMoa2025797. leggi