Dosi elevate e intermittenti di sunitinib aumentano la concentrazione tumorale del farmaco e migliorano la sopravvivenza secondo una ricerca
Somministrare dosi elevate e intermittenti del farmaco antitumorale sunitinib, seguendo uno schema ben definito, aumenta la concentrazione della molecola a livello tumorale senza aumentare gli effetti collaterali, secondo una ricerca presentata al 32° EORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics che si sta svolgendo in modalità virtuale.
I pazienti con una serie di tumori avanzati come carcinoma renale, tumori neuroendocrini pancreatici e tumori stromali gastro-intestinali, possono essere trattati con sunitinib. Anche se molti pazienti rispondono bene al farmaco all’inizio, in seguito sviluppano resistenza.
La dottoressa Sophie Gerritse, del Dipartimento di Oncologia Medica del Radboud University Medical Center, Nijmegen, Paesi Bassi, ha affermato: “Purtroppo, il beneficio clinico di sunitinib è ostacolato dalla resistenza intrinseca e acquisita al farmaco. Dobbiamo sfruttare appieno il potenziale di sunitinib e di altri inibitori TK per aumentare la loro efficacia nei tumori per i quali sono già registrati e per utilizzarli in altri tipi di cancro.
“Abbiamo già dimostrato in uno studio di fase 1 che somministrare 300 mg di sunitinib in modo intermittente una volta alla settimana o 700 mg una volta ogni due settimane a pazienti con tumori in stadio avanzato è sicuro e questo approccio ha portato a concentrazioni più elevate del farmaco a livello plasmatico, rispetto al dosaggio standard. Questa strategia ha portato a benefici clinici”.
“In questa ricerca più recente, abbiamo valutato se concentrazioni elevate di sunitinib nel sangue fossero in grado di aumentare la concentrazione della molecola a livello tumorale e portare a benefici clinici”.
La dott.ssa Gerritse e i suoi colleghi hanno raccolto e analizzato campioni di sangue di 82 pazienti nello studio di fase 1 che è stato condotto presso l’Amsterdam University Medical Center tra il 2014 e il 2018. I campioni di sangue sono stati prelevati prima del trattamento con sunitinib e poi più volte dopo l’inizio del trattamento. Il diciassettesimo giorno dopo l’inizio del trattamento gli esperti hanno anche prelevato biopsie cutanee da 36 di questi pazienti e biopsie tumorali da 22 dei 36 pazienti. Le analisi sono state eseguite in collaborazione con il dottor Nielka van Erp, sempre del Radboud Medical Center.
“Ci sono importanti risultati di questo studio”, ha detto Gerritse. “La dose massima tollerata per sunitinib è di 300 mg una volta alla settimana o 700 mg una volta ogni due settimane, con effetti collaterali paragonabili al normale programma di 50 mg al giorno. Con questo programma, siamo stati in grado di raggiungere picchi molto elevati di sunitinib nei campioni di sangue – fino a 18 volte superiori rispetto alle dosi giornaliere di 50mg. Tuttavia, abbiamo scoperto che le concentrazioni massime di sunitinib nel plasma sanguigno sottostimano le concentrazioni nel tumore di un fattore 19. Siamo anche stati in grado di raggiungere concentrazioni molto elevate di sunitinib nel tumore.
“In questo piccolo gruppo di 22 pazienti, abbiamo trovato una relazione statisticamente significativa tra le concentrazioni tumorali raggiunte e la sopravvivenza complessiva e il tempo alla progressione. Questa è la prima volta che è stato dimostrato che alte concentrazioni di sunitinib nel tumore, in contrasto con le concentrazioni nel sangue, sono associate a un miglioramento del risultato clinico per i pazienti trattati con sunitinib ad alte dosi intermittenti. Questa interessante scoperta deve essere ulteriormente convalidata in ampi studi clinici.
“I nostri risultati hanno il potenziale di modificare la dose e il programma degli inibitori TK multi-target, come sunitinib, e quindi di migliorare la loro efficacia clinica. Un risultato importante di questo studio è che la concentrazione di sunitinib nel sangue sottostima la corrispondente concentrazione del farmaco nel tumore”.
Quasi la metà dei pazienti in questo studio di fase 1 aveva un cancro all’intestino; altri tumori includevano neoplasia del dotto biliare, seno e sistema nervoso, pancreas, fegato, testa-collo e ovaie. Sulla base di questi risultati, il ricercatore principale dello studio, il professor Henk Verheul di Radboud, ha avviato due ulteriori studi clinici di fase 2/3: uno su pazienti con tumore intestinale in stadio avanzato, a cui verranno somministrati 700 mg di sunitinib una volta ogni due settimane rispetto a trifluridina/tipiracil (TAS-102), e uno su pazienti con glioblastoma avanzato e ricorrente, a cui verranno somministrati 700 mg di sunitinib una volta ogni due settimane rispetto al trattamento standard con lomustina . Sono in corso anche ricerche su altri inibitori TK potenzialmente interessanti, utilizzando la strategia ad alte dosi intermittente.
Il Professor Emiliano Calvo, co-presidente del Simposio EORTC-NCI-AACR ha commentato: “La conclusione di questa ricerca che le concentrazioni di sunitinib nel sangue non sono correlate con le concentrazioni nel tumore e che queste concentrazioni più elevate di farmaci tumorali sono associate a risultati clinici, è affascinante e importante. Ha molto senso dal punto di vista biologico, in quanto, alla fine, stiamo vedendo cosa succede nel tumore, che è un passo più vicino all’obiettivo terapeutico, rispetto a quando vediamo i livelli di concentrazione dei farmaci nel sangue o, ancora più lontano, la dose di farmaco che il paziente sta assumendo per bocca.
“Ha il potenziale di trasformare l’uso degli inibitori TK ed eventualmente anche di altri farmaci, perché quando parliamo di ‘oncologia di precisione’, non si tratta solo di scegliere il farmaco giusto per il paziente e il tumore specifico, ma anche di scegliere la dose giusta per ogni paziente attraverso metodi come questi. Sarebbe interessante sapere se questo effetto è visto anche con altre classi di farmaci antitumorali e, naturalmente, convalidare questi dati in prospettiva”.
“La constatazione che dosi elevate intermittenti di sunitinib hanno aumentato le concentrazioni del farmaco nei tumori e hanno portato a un miglioramento della sopravvivenza è importante anche perché i pazienti con questi tipi di tumori avanzati hanno urgente bisogno di trattamenti ottimizzati, poiché a volte il tumore progredisce non a causa della resistenza primaria ma, invece, a causa dei livelli insufficienti di farmaci nel paziente per combattere la malattia”.
Riferimenti
Abstract no: 42, “Tumor drug exposure is positively correlated with an improved outcome, in patients with advanced solid tumors, upon treatment with a high dose intermittent sunitinib regimen”, by Sophie Gerritse et al, presented in the Poster Discussion session on ‘Cancer therapeutics: preclinical modelling and patient stratification.