Ipercolesterolemia, nuove conferme di efficacia per inclisiran: abbassa significativamente i livelli di colesterolo LDL
Inclisiran, un piccolo RNA interferente (siRNA) sperimentale che inibisce la produzione della proteina PCSK9 nel fegato, abbassa significativamente i livelli di colesterolo LDL in una gamma di diversi genotipi di ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH), compresi i pazienti con le forme più gravi della malattia , secondo una nuova analisi dello studio ORION-9. In un secondo studio, un’analisi di ORION-11, i ricercatori hanno riferito che inclisiran era efficace nell’abbassare il colesterolo LDL in pazienti senza malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD). Entrambe le analisi sono state presentate durante il virtuale European Atherosclerosis Society Congress 2020.
Kausik Ray, dell’Imperial College di Londra, autore dell’analisi di ORION 11, ha ricordato che mentre le statine sono la terapia medica di prima linea per la prevenzione primaria dopo i cambiamenti nella dieta e nello stile di vita, «molti di questi individui non riescono a raggiungere gli obiettivi richiesti per il loro livello di rischio».
Frederick Raal, della University of the Witwatersrand di Johannesburg (South Africa), che ha presentato l’analisi genetica di ORION-9, è apparso abbastanza ottimista sul fatto che inclisiran, che viene somministrato solo due volte all’anno come iniezione sottocutanea, rappresenterà una trasformazione nel trattamento dei pazienti con e senza ASCVD.
Breve biografia del farmaco
Inclisiran è stato sviluppato da The Medicines Company, che è stata poi acquistata da Novartis per quasi 10 miliardi $ all’inizio del 2020, in gran parte sulla base dei dati di inclisiran. Numerosi studi di fase III fino ad oggi hanno dimostrato che il siRNA abbassa i livelli di LDL in una vasta gamma di pazienti, compresi quelli con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH), quelli con ASCVD consolidata e quelli ad alto rischio di ASCVD.
ORION-4, lo studio sugli esiti cardiovascolari su larga scala condotto dall’Università di Oxford è in corso, ma i regolatori europei e statunitensi stanno attualmente esaminando il farmaco per una potenziale approvazione in base alla sua capacità di abbassare il colesterolo LDL.
ORION-9, le evidenze ricavate dall’analisi genetica dei pazienti
Parlando dell’analisi genetica di ORION-9, Raal ha affermato che c’è più sovrapposizione tra i genotipi gravi di HeFH e l’ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH) di quanto si pensasse in precedenza, osservando che alcuni pazienti con HeFH possono portare due mutazioni.
Normalmente, i pazienti HeFH portano una singola variante nei geni LDLR, APOB o PCSK9, con la variante del gene LDLR quale causa più comune di HeFH. Tuttavia, con l’HeFH composto, un paziente porta mutazioni diverse in entrambi gli alleli di un gene, come LDLR, mentre il doppio HeFH è caratterizzato da mutazioni in un allele di due geni diversi.
In studi precedenti, è stato dimostrato che la risposta al trattamento di altre terapie ipolipemizzanti varia in base al genotipo FH, ha affermato Raal, e per questo motivo hanno voluto confermare che il trattamento con inclisiran era efficace in una serie di pazienti.
Sulla base dei test genetici in ORION-9, sono state identificate mutazioni in LDLR in 293 pazienti, 37 dei quali con due varianti, di cui 18 con l’HeFH composto e 19 con il doppio HeFH. Ciò ha lasciato 256 pazienti con una singola mutazione in LDLR, che sono stati ulteriormente stratificati in diversi gruppi in base alla funzione del recettore LDL: negativa (n = 168), difettosa (n = 28) o non nota (n = 60).
Tra I soggetti con HeFH composto o doppio, inclisiran ha ridotto il colesterolo LDL rispettivamente del 37,2% e del 46,3%. Anche quando stratificato in base alla funzione del recettore LDL, inclisiran ha abbassato i livelli di colesterolo LDL del 43,0% in coloro che erano recettori negativi, del 48,6% in quelli che erano recettori difettosi e del 56,1% in quelli con funzione sconosciuta del recettore LDL. Per i pazienti con una mutazione LDLR patogena nota, i livelli di colesterolo LDL sono stati abbassati del 46,3% con inclisiran.
«Anche la riduzione assoluta del colesterolo LDL era simile in tutti i diversi genotipi ed è stata piuttosto impressionante in quelli con due varianti» ha detto Raal.
Complessivamente, più dell’80% dei pazienti con due varianti ha raggiunto l’obiettivo di colesterolo LDL inferiore a 70 mg/dL per la prevenzione secondaria e inferiore a 100 mg/dL per la prevenzione primaria. Allo stesso modo, il 73% dei pazienti con una singola mutazione in LDLR ha raggiunto gli obiettivi LDL. Per quelli con una mutazione patogena nota di LDLR, il 72% dei pazienti trattati con inclisiran ha raggiunto l’obiettivo.
ORION-11, i benefici nei pazienti ad alto rischio aterosclerotico
Per l’analisi di prevenzione primaria, Ray si è concentrato su 203 pazienti ad alto rischio senza ASCVD in ORION-11 che avevano livelli di colesterolo LDL di 100 mg/dL o superiori e diabete di tipo 2, ipercolesterolemia familiare o un punteggio di rischio cardiovascolare a 10 anni =/> 20%.
Dal basale al giorno 510, la riduzione percentuale corretta per il placebo del colesterolo LDL con inclisiran è stata del 47,2% nella coorte di prevenzione primaria, una riduzione relativa leggermente inferiore al 53,3% osservata nel gruppo di prevenzione secondaria. In termini di numeri assoluti, il colesterolo LDL è stato ridotto di 60 mg/dL in quelli senza ASCVD preesistente. I livelli di colesterolo totale e non HDL sono stati ridotti rispettivamente del 28,4% e del 39,5%.
Anche l’apolipoproteina B e la lipoproteina (a) sono state significativamente ridotte con inclisiran. Per quanto riguarda gli obiettivi, il 78% dei pazienti trattati con inclisiran presentava livelli di LDL inferiori a 100 mg/dL al giorno 510 mentre il 53% aveva una riduzione del 50% o superiore rispetto al basale.
Quando riportato come variazione media nel tempo del colesterolo LDL dal basale dopo il giorno 90 al giorno 540, un’analisi necessaria per stabilire l’efficacia di un farmaco somministrato solo due volte all’anno, i livelli di LDL sono stati ridotti del 42,3%, o 53,0 mg/dL, nella popolazione della prevenzione primaria.
Il profilo di sicurezza del farmaco era coerente con il genotipo FH, con eventi avversi simili tra inclisiran e placebo come nella popolazione complessiva ORION-9. In ORION-11, c’erano anche tassi simili di eventi avversi tra inclisiran e placebo, «senza evidenza di tossicità epatica, renale o piastrinico» ha affermato Ray.
Previsto dagli autori un forte ampliamento delle indicazioni
«Questa è una terapia davvero “dirompente”», ha detto Raal in una discussione dopo entrambe le presentazioni. «Garantisce una riduzione di circa il 50% del colesterolo LDL. I pazienti che trarrebbero maggior beneficio sarebbero i pazienti a più alto rischio, e sarebbero i pazienti con ipercolesterolemia familiare, quelli con malattie cardiovascolari accertate e quelli con più fattori di rischio».
«Ma potenzialmente» ha proseguito «poiché stiamo ottenendo una riduzione di quasi il 50% con solo due iniezioni all’anno, inclisiran potrebbe avere un posto nei diabetici di tipo 2 che hanno un rischio cardiovascolare complessivo aumentato».
«Penso che la gamma dei potenziali beneficiari, in particolare se la terapia è sicura a lungo termine (non abbiamo visto alcun effetto collaterale importante fino ad oggi) sarà molto più ampia di quella attuale in cui stiamo usando questo agente solo nei pazienti ad altissimo rischio e in quelli con FH» ha aggiunto Raal.
Ray ha convenuto, osservando che l’agente avrebbe probabilmente ricevuto un’indicazione nei pazienti studiati nei diversi studi clinici ORION in cui la terapia con statine massimamente tollerata non fornisce una riduzione sufficiente dei livelli di colesterolo LDL commisurata con il rischio del paziente. «E le statine al massimo dosaggio tollerato non includono l’intolleranza alle statine» ha detto Ray.
Fonti:
Ray KK, on behalf of the ORION-11 investigators. Effect of inclisiran on atherogenic lipoproteins in high-risk primary prevention populations: analysis from the phase 3 ORION-11 trial. Presented at: EAS Congress 2020. October 5, 2020.