HIV: con il regime dolutegravir/lamivudina soppressione virale e sicurezza mantenute nel lungo periodo secondo due nuovi studi
Si è da poco concluso il congresso internazionale su HIV/AIDS Glasgow 2020 che raccoglie i maggiori esperti mondiali e rappresenta un punto di riferimento per la ricerca sui nuovi farmaci. In questa sede, ViiV Healthcare ha presentato due nuovi studi sulla combinazione a due farmaci di dolutegravir e lamivudina e che confermano la soppressione virale a lungo termine e la non inferiorità nello switch dalla combinazione a tre farmaci al regime a due.
Il regime antivirale a due farmaci a base dolutegravir/lamivudina in un’unica compressa giornaliera è disponibile in Italia dallo scorso giugno per il trattamento dell’infezione HIV-1 in adulti e adolescenti di età superiore ai 12 anni con peso corporeo di almeno 40 Kg, con nessuna resistenza nota o sospetta alla classe degli inibitori dell’integrasi, o a lamivudina.
In particolare, al congresso di Glasgow sono stati presentati i dati degli studi Gemini 1 e 2 a 144 settimane che confermano la soppressione virale a lungo termine di dolutegravir più lamivudina non inferiore a un regime a 3 farmaci nel trattamento di adulti naïve con HIV-1.
Altro dati presentati riguardano lo switch a lungo termine per il regime a due farmaci (2DR) formato da dolutegravir più lamivudina che dimostrano la non inferiorità in termini di efficacia in adulti con HIV-1 e zero casi di fallimento virologico rispetto alla prosecuzione del regime a 3 farmaci basato su tenofovir alafenamide fumarato (TAF) (studio Tango a 96 settimane) in adulti virologicamente soppressi con HIV-1 che non hanno in precedenza sperimentato fallimento virologico.
Nuovi dati degli studi Gemini 1 e 2
I risultati hanno dimostrato che il regime a 2 farmaci (2DR) di dolutegravir più lamivudina ha continuato a offrire un’efficacia non inferiore, un’elevata barriera genetica alla resistenza e un profilo di sicurezza comparabile rispetto a un regime di 3 farmaci di dolutegravir più due inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTIs), tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina (TDF/FTC), negli adulti naïve in trattamento per HIV-1.
Pedro Cahn, Direttore Scientifico della Fundación Huésped e professore di Malattie Infettive presso la Buenos Aires University Medical School e principal investigator per il programma di studi GEMINI, ha commentato: “Questi dati a lungo termine confermano che i regimi a 2 farmaci a base di dolutegravir entrano a pieno titolo nel compendio del trattamento dell’HIV.
Dolutegravir più lamivudina continua a dimostrare un’efficacia a lungo termine non inferiore a dolutegravir più TDF/FTC con benefici che vanno oltre la soppressione virale. Benché i tassi complessivi di eventi avversi siano stati simili tra i bracci dello studio, abbiamo riscontrato un minor numero di eventi avversi correlati al farmaco con dolutegravir più lamivudina. A beneficio dei clinici che lo richiedevano, abbiamo ora evidenza che il regime a due farmaci basato su dolutegravir funziona a lungo termine nel trattamento degli adulti naïve con HIV”.
Un’analisi aggregata dei due studi ha mostrato la non inferiorità di dolutegravir più lamivudina, con l’82% (584/716) dei partecipanti all’analisi Snapshot– popolazione Intention to Treat-Exposed (ITT-E) con HIV-1 RNA <50 copie per millilitro (c/mL) alla settimana 144, rispetto all’84% (599/717) dei partecipanti trattati con un regime a 3 farmaci di dolutegravir più TDF/FTC (differenza aggiustata:
-1.8 [95% CI: -5.8%, 2.1%]).1 I risultati in termini di sicurezza e tollerabilità hanno mostrato consistenza con i dati precedenti.
Dolutegravir più lamivudina ha continuato a dimostrare un’elevata barriera genetica alla resistenza emergente dal trattamento. La percentuale di individui che hanno soddisfatto i criteri virologici di ritiro definiti dal protocollo è stata dell’1,7% (12/716) nel braccio dolutegravir più lamivudina e dell’1,3% (9/717) nel braccio dolutegravir più TDF/FTC. Nessuno di questi partecipanti ha sviluppato mutazioni emergenti da resistenze al trattamento. Un partecipante non CVW che riceveva dolutegravir più lamivudina con riferita non aderenza al trattamento ha sviluppato mutazioni di resistenza M184V e R263R / K prima di interrompere lo studio.
La percentuale complessiva di eventi avversi (EA) è stata simile nei bracci dello studio, con tassi inferiori di eventi avversi correlati al farmaco nei partecipanti che ricevevano dolutegravir più lamivudina rispetto a quelli che ricevevano dolutegravir più TDF/FTC (20% [146/716] vs 27% [192 / 717], rispettivamente).
Si sono verificati quattro decessi (3/716 per dolutegravir più lamivudina vs 1/717 per dolutegravir più TDF/FTC), tutti considerati non correlati al regime farmacologico in studio. I risultati dello studio hanno mostrato possibili effetti a lungo termine sulla salute delle ossa e dei reni, con variazioni post-basali nei marcatori della funzionalità ossea e renale che continuano ad essere favorevoli a dolutegravir più lamivudina rispetto a dolutegravir più TDF / FTC fino alla settimana 1441.
Nuovi dati dallo studio Tango a 96 settimane
I dati dello studio hanno rivelato che nessun partecipante trattato con dolutegravir più lamivudina (0/369, 0%) e tre partecipanti (3/372, <1%) trattati con il regime basato su TAF è andato incontro a fallimento virologico definito dal protocollo, e nessun partecipante ha sviluppato mutazioni di resistenza al fallimento.
Stéphane De Wit, Capo del Dipartimento di Malattie Infettive, Saint Pierre University Hospital, Brussels, and ricercatore nello studio TANGO, ha commentato: “Per i medici che hanno atteso dati a lungo termine del regime dolutegravir/lamivudina in adulti con HIV virologicamente soppressi, i risultati di TANGO a 96 settimane dimostrano il mantenimento del profilo di efficacia e resistenza osservato nelle precedenti presentazioni dei risultati dello studio. È anche significativo osservare che in uno studio pilota così ampio, nessun partecipante ha sperimentato fallimento virologico nel corso dei due anni di studio.
Questi dati ci aiutano ad approfondire la nostra conoscenza relativa a dolutegravir/lamivudina come regime completo e ad ampliare la sua solida base di evidenze, fornendo ai clinici maggiore sicurezza nello switch da regimi a 3 farmaci basati su TAF a dolutegravir/lamivudina”.
I risultati alla 96ma settimana dello studio TANGO hanno mostrato la non inferiorità del passaggio a dolutegravir/lamivudina rispetto alla continuazione del regime basato su TAF nell’analisi Intention to Treat-Exposed (ITT-E) (definita come tutti i partecipanti randomizzati allo studio), sulla base della proporzione di partecipanti con plasma HIV-1 RNA ≥50 copie per mllilitro (c/mL) alla settimana 96 (fallimento virologico Snapshot: <1% vs 1%; differenza aggiustata: -0.8% [95% CI: -2.0%, 0.4%]).
Nell’analisi Per-Protocol (definita come partecipanti che hanno completato lo studio a 96 settimane), dolutegravir/lamivudina ha mostrato la superiorità rispetto al braccio dei regimi basati su TAF (0% vs 1%; differenza aggiustata: -1.1% [95% CI: -2.3%, -0.0%]).
La proporzione di partecipanti con HIV-1 RNA plasmatico <50 c/mL era alta in entrambi i bracci e ha dimostrato la non inferiorità nell’86% ([317/369] dei partecipanti nel braccio dolutegravir/lamivudina verso il 79% [294/372] nel braccio con regime basato su TAF; differenza aggiustata: 6,8% [IC 95%: 1,4%, 12,3%]).
La percentuale complessiva di eventi avversi (AE) è stata simile in entrambi i bracci dello studio, con più eventi avversi di grado 2-5 correlati al farmaco nel braccio di dolutegravir/lamivudina (6% [21/369]) rispetto al braccio del regime basato su TAF (2% [7/371]).
Le percentuali di eventi avversi erano simili tra i bracci di trattamento sia alla settimana 48 sia alla settimana 96. I profili lipidici a digiuno erano simili ai risultati osservati alla settimana 48 e in generale a favore di dolutegravir/lamivudina: livello totale di colesterolo (TC), lipoproteine a bassa densità (LDL) e i trigliceridi hanno mostrato significative differenze a favore del braccio di dolutegravir/lamivudina, mentre le variazioni delle lipoproteine ad alta densità (HDL) hanno favorito in modo significativo i regimi a base di TAF, senza differenze nei rapporti TC/HDL tra i bracci.
I risultati della settimana 96 hanno anche mostrato indicazioni di migliori esiti della funzionalità renale nel braccio dolutegravir/lamivudina; sono state osservate riduzioni della velocità del tasso di filtrazione glomerulare (GFR) da parte della cistatina-C in entrambi i bracci, con una diminuzione significamente minore nel braccio dolutegravir/lamivudina. Il significato clinico di questi cambiamenti nei biomarcatori non è noto.
In conclusione, dolutegravir più lamivudina continua a dimostrare di essere non inferiore come efficacia a regimi a tre farmaci con una sicurezza confrontabile e a mostrare un’alta barriera genetica alla resistenza. Anche lo switch al regime a due farmaci da regimi TAF-based è risultato non inferiore fino a 96 settimane.
Bibliografia
Cahn P., Sierro Madera J., Arribas J, et al. Durable efficacy of dolutegravir (DTG) plus lamivudine (3TC) in antiretroviral treatment-naïve adults with HIV-1 infection – 3-year results from the GEMINI studies. Presented at HIV Glasgow 2020.
Cahn P., Sierro Madera J., Arribas J, et al. Durable efficacy of dolutegravir (DTG) plus lamivudine (3TC) in antiretroviral treatment-naïve adults with HIV-1 infection – 96-week results from the GEMINI studies. Presented at the 10th International AIDS Conference on HIV Science (IAS 2019), 21-24th July 2019, Mexico City, Mexico.
van Wyk J., Ajana F., Bisshop F., et al. Switching to DTG/3TC fixed-dose combination (FDC) is non-inferior to continuing a TAF-based regimen (TBR) in maintaining virologic suppression through 96 Weeks (TANGO Study). Presented at HIV Glasgow 2020.