Intervento coronarico percutaneo, trimetazidina non protegge a lungo


Intervento coronarico percutaneo per angina stabile o sindrome coronarica acuta: trimetazidina non protettiva a lungo termine

Intervento coronarico percutaneo per angina stabile o sindrome coronarica acuta: trimetazidina non protettiva a lungo termine

Trimetazidina in cima alla terapia standard tra i pazienti che sono stati sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI) per angina stabile o sindrome coronarica acuta senza sovraslivellamento del tratto ST (NSTE ACS) non influisce sui loro esiti a lungo termine. È quanto ha dimostrato lo studio ATPCI, presentato all’ESC 2020 e pubblicato su Lancet.

«Il PCI può alleviare i sintomi nei pazienti con sindromi coronariche croniche (CCS) che non rispondono alla terapia medica ottimale e allo stesso tempo migliora la prognosi nei soggetti con ACS» premette Roberto Ferrari, dell’Università di Ferrara, autore principale dello studio.

«Precedenti studi hanno mostrato che l’angina pectoris può riapparire nonostante una PCI di successo» aggiunge. «Inoltre, vi è scarsità di dati contemporanei sui benefici prognostici dei farmaci antiantinginosi nei pazienti post-PCI».

Lo scopo e i metodi
Pertanto, l’«obiettivo primario dello studio» spiega Ferrari «è stato quello di valutare l’efficacia e la sicurezza di trimetazidina aggiunta alla terapia standard raccomandata dalle linee guida (preventiva e anti-anginosa) in pazienti che hanno avuto un recente PCI di successo per angina stabile o infarto miocardico senza elevazione del tratto ST (NSTEMI)».

Il piano dello studio è stato il più semplice possibile, afferma Ferrari. «ATCPI è stato uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, evento-guidato, che ha arruolato pazienti adulti con angina stabile o NSTEMI (di età pari o superiore a 21 anni e inferiore a 85 anni) che erano stati sottoposti di recente a PCI di successo elettiva o urgente».

Dopo 35 giorni, spiega Ferrari, i pazienti sono stati randomizzati a trimetadizina 35 mg bid o corrispondente placebo bid in aggiunta alla terapia standard ottimale. Sono stati quindi seguiti al mese 1, 3, 6, 12 e poi ogni anno fino al mese 60, per 5 anni. (Fig.1)

Fig.1 – Disegno dello studio ATPCI
Tutti i pazienti dovevano avere angina prima dell’index PCI per ricevere la terapia medica raccomandata dalle linee guida, specifica. Sono stati esclusi dallo studio pazienti con severo scompenso cardiaco, aritmie, insufficienza renale o STEMI acuto.

«L’endpoint primario composito dello studio» specifica Ferrari «era costituito da morte cardiaca, ricovero per eventi cardiaci, angina recidivante/persistente tale da portare all’aggiunta, al cambiamento o all’aumento della dose delle terapie antianginose o all’angiocoronarografia.

La scelta del farmaco
Perché si è scelto di usare trimetazidina? «Perché è un agente antianginoso diverso dai farmaci antianginosi comunemente utilizzati in prima e seconda linea, in quanto non ha alcun effetto emodinamico» spiega Ferrari.

«Trimetazidina, inoltre» prosegue «non modifica la frequenza cardiaca, la pressione arteriosa sistolica o diastolica, il precarico o il postcarico. Invece migliora il metabolismo del miocardio ischemico, favorisce l’ossidazione del glucosio ad acidi grassi  e in questo modo favorisce la formazione anaerobica di ATP e previene l’acidosi».

In ogni caso, ha affermato l’autore, ciò non si è tradotto in benefici su un follow-up mediano di circa 5 anni.

L’ATPCI ha  arruolato 6.007 pazienti (età media 61 anni; 77% uomini) dopo PCI di successo da 365 centri di 27 paesi. Le popolazioni al basale erano del tutto omogenee. Quasi il 100% faceva uso di antipiastrinici, il 96% assumeva statine e il 93% erano su qualche  di terapia antianginosa.

I risultati
La durata mediana del follow-up è stata di 47,5 mesi, durante i quali l’incidenza dell’endpoint primario era  quasi identica per i gruppi trimetazidina e placebo (23,3% contro 23,7%; P  = 0,73).  Inoltre,  non  c’erano  differenze quando si  trattava  di singoli  componenti o  in base al fatto  che  i pazienti   avessero  subito  PCI  elettivi o urgenti (Fig. 2).

Fig. 2 – Risultati dell’endpoint primario dello studio ATPCI.

Il 17%  dei pazienti, sempre lo stesso tasso in entrambi i gruppi, ha sperimentato angina che ha portato all’angiografia.
In effetti, i patecipanti all’ATPCI hanno assunto la trimetazidina  a una dose di 35 mg due volte al giorno per diversi anni, senza alcun risultato, ha detto Ferrari.

«Il messaggio da portare a casa da questo studio è che i pazienti  con angina stabile e NSTEMI che ricevono  una terapia medica ottimizzata sia antianginosa sia preventiva, combinata con PCI di successo, hanno un tasso di eventi molto basso e l’angina ricorrente  si verifica solo in  minoranza» dichiara Ferrari.

«Inoltre, purtroppo, il miglioramento  del  metabolismo cardiaco con  trimetazidina non  ha  migliorato l’esito o l’insorgenza dell’angina».

«L’analisi dell’efficacia dell’endpoint primario evidenzia due aspetti» afferma Ferrari. «Il tasso di eventi in questa popolazione è stato piuttosto basso (solo 25% di eventi in 5 anni). Inoltre trimetazidina è stata inefficace nel migliorare l’endpoint composito primario. E questo è stato vero per i pazienti che hanno ricevuto sia una PCI elettiva sia una PCI d’urgenza. Lo stesso si è confermato per i singoli componenti dell’endpoint primario».

Inoltre, nessuna differenza si è colta per altri sottogruppi prespecificati, inclusi gli effetti in termini di attacchi cardiaci. Né alcuna differenza significativa si è colta nemmeno in termini di seri eventi avversi.

I pazienti con sindrome coronarica cronica «dovrebbero considerarsi fortunati» ha concluso Ferrari,   consigliando che è importante per loro controllare i loro fattori di rischio, assumere  farmaci antianginosi già disponibili e sapere  che se  si verificano sintomi, l’angioplastica è indicata.

I ricercatori dell’ATPCI sono  rimasti «piuttosto  delusi  dai risultati» ha aggiunto. «Avevamo  davvero  sperato  che  la terapia metabolica potesse essere utile».

Ma  la  trimetazidina merita  ulteriori  studi, è stato chiesto in discussione?  Ferrari ha suggerito  che  una dose più  alta  potrebbe  rivelarsi  utile. «In tutta  onestà» ha ammesso «la trimetazidina può essere importante per migliorare il metabolismo durante il picco  di esercizio  fisico o durante l’ischemia, ma non in condizioni croniche».

In conclusione, afferma Ferrari, «il tasso di eventi nella popolazione dello studio ATPCI è stato inferiore rispetto a quanto atteso, richiedendo l’estensione del follow-up a 5 anni».

«L’uso preventivo di trimetazidina non migliora l’esito della popolazione ATPCI dopo un PCI di successo elettivo o urgente» aggiunge. Infine, «non sono stati colti segnali di sicurezza correlati a trimetazidina nella popolazione ATPCI».

Ipotesi del mancato successo
I ricercatori propongono  diverse  ragioni per la mancanza di effetto del trimetazidina. «Molto di questo  potrebbe essere spiegato dall’uso di routine elevato di farmaci antianginosi  dopo  PCI. Questi farmaci potrebbero essere prescritti per motivi diversi  dall’angina,  come  il controllo della pressione arteriosa, e  quindi  potrebbero  aver  contribuito all’assenza  di beneficio vista con la trimetazidina» scrivono gli autori nel  loro  articolo.

«Inoltre, l’ischemia  potrebbe migliorare nel tempo man mano che si sviluppa il flusso coronarico  collaterale, o quando le placche coronariche si stabilizzano. I pazienti potrebbero anche abituarsi  alla  loro  condizione  e  proteggersi  dal  provocare  angina».

E per la popolazione ATPCI in particolare, dicono, «combinare PCI di successo con terapia preventiva e  antianginosa ottimale era probabilmente sufficiente per ilcontrollo deisintomi nella maggior parte dei  casi».

Stephan Windecker, del Bern University Hospital, Svizzera, che ha discusso lo studio, ha  convenuto che  l’angina è un obiettivo  degno per la terapia. «Un paziente su quattro con sindrome coronarica cronica  soffre  di angina» ha  detto,  aggiungendo  che l’angina è legata a una peggiore qualità  della vita,  limitazioni fisiche e prognosi più povera. Le linee guida ESC 2019  elencano la trimetazidina  (raccomandazione di classe IIa) come terapia di seconda linea per i pazienti con angina.

Quando si tratta  di effetti a lungo  termine  post-PCI, l’esperto ha  descritto i risultati ATPCI come “conclusivi”.
«A causa  della consolidata efficacia del PCI contemporaneo per il sollievo dell’angina e i cambi dello stile di vita,  la terapia antipiastrinica, gli ACE-inibitori  e i potenti farmaci per la riduzione dei lipidi per la prevenzione secondaria degli eventi ischemici, la trimetazidina  non  ha alcun ruolo terapeutico aggiuntivo in  questa popolazione di pazienti» ha concluso Windecker.

Riferimento bibliografico:
Ferrari R, Ford I, Fox K, et al. Efficacy and safety of trimetazidine after percutaneous coronary intervention (ATPCI): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial [published online ahead of print, 2020 Aug 28]. Lancet. 2020;S0140-6736(20)31790-6. doi:10.1016/S0140-6736(20)31790-6. leggi