Covid-19: in pazienti paucisintomatici e senza polmonite pidotimod, farmaco che modula la risposta immunitaria, può prevenire i sintomi sistemici
In pazienti adulti ambulatoriali con infezione da SARS-CoV-2, paucisintomatici e senza polmonite, pidotimod, farmaco che modula la risposta immunitaria, potrebbe essere considerato un’opzione ben tollerata e associata a una rapida riduzione dei sintomi sistemici della malattia, prevenendo l’aggravamento clinico. Lo dimostra uno studio pilota condotto in Italia e pubblicato sul “Mediterranean Journal of Hematology and Infectious Diseases”.
«Diversi studi sul COVID-19 si stanno concentrando sulle forme gravi; tuttavia, la manifestazione clinica più frequente dell’infezione da SARS-CoV-2 è una malattia lieve con o senza polmonite in circa l’80% dei pazienti» premettono gli autori, guidati da Claudio Ucciferri, della Clinica di Malattie Infettive dell’Università “G. d’Annunzio” di Chieti-Pescara e del Dipartimento di Medicina e Scienze Mediche dell’Università del Molise, a Campobasso.
«Di conseguenza – proseguono gli Autori – solo il 20-30% dei pazienti ha bisogno di essere ricoverato in ospedale, mentre la maggior parte di essi, parzialmente sconosciuta negli studi epidemiologici, è gestita a domicilio». Prima di affrontare nel merito lo studio condotto, gli autori ricordano da un lato il meccanismo fisiopatologico del Covid-19, dall’altro iI meccanismo d’azione di pidotimod.
Meccanismo fisiopatologico di SARS-CoV2
«Nell’uomo, l’ingresso di SARS-CoV-2 avviene attraverso il recettore dell’enzima convertitore dell’angiotensina 2 (ACE2) sulla superficie della cellula ospite» ricordano gli autori.
In particolare – spiegano – la downregulation dell’ACE2 porta alla sovraproduzione compensativa dell’angiotensina II da parte dell’ACE. L’angiotensina II, a sua volta, stimola il suo recettore di tipo Ia, portando a un aumento della permeabilità vascolare polmonare.
«Inoltre, sia la lesione polmonare che i sintomi sono associati alla risposta dell’ospite alla viremia» ricordano gli autori. «Nonostante la risposta immunitaria sia sembrata fondamentale per la risoluzione dell’infezione da SARS, la malattia da SARS-CoV-2 presenta livelli aumentati di mediatori pro-infiammatori nel plasma, come conseguenza di un’indotta tempesta di citochine».
«Inoltre, il virus sfrutta la popolazione di cellule T CD4+ dei pazienti Covid-19 per potenziare la trascrizione di Interleuchina-6 (IL-6) e il fattore di crescita dei granulociti e macrofagi (GM-CSF) favorendo la durata e l’intensità dei sintomi e la progressione della malattia. Per questi motivi, i farmaci che riequilibrano il sistema immunitario ospite, come il pidotimod, trovano un razionale di impiego per prevenire il peggioramento clinico del SARS-CoV-2» osservano Ucciferri e colleghi.
Caratteristiche di pidotimod
Pidotimod è stato a lungo utilizzato sia nei bambini che negli adulti principalmente per prevenire e trattare le infezioni del tratto respiratorio e le esacerbazioni in pazienti affetti da malattie polmonari ostruttive.
Essendo una molecola dipeptidica sintetica derivata dal timo (acido 3-l-pirogutamil-l-tiazolidina-4 carbossilica) possiede attività immunomodulatoria che influenza la risposta immunitaria innata e adattiva.
Diversi studi hanno dimostrato che il pidotimod è un’efficace terapia adiuvante in diverse condizioni cliniche, riportano gli autori. Ad esempio, nei soggetti anziani migliora la proliferazione cellulare e la secrezione di IFN-γ e la diminuzione della produzione di IL-6.
Allo stesso modo, segnalano, è stata riportata una modulazione immunitaria dell’ospite in termini di riduzione della suscettibilità all’infezione da rinovirus e di danno parenchimale polmonare mediato dai neutrofili tramite upregulation di recettori toll-like 2 (TLR-2) senza aumento dei livelli di IL-8.
«Uno studio in vitro ha dimostrato che il pidotimod è in grado di down-regolare MCP-1, un regolatore master della risposta infiammatoria associata a bronchiolite virale ricorrente grave» aggiungono. «Infine, il pidotimod promuove la maturazione delle cellule dendritiche della mucosa, potenziando le cellule esprimenti HLA-DR (ovvero le cellule presentanti l’antigene) e i linfociti T».
Dati recenti riportano che un’attivazione disregolata dei macrofagi potrebbe contribuire a uno stato di iperinfiammazione nei pazienti COVID-19, come confermato da alte concentrazioni di chemochine che reclutano monociti e di fagociti mononucleati raccolti in campioni citologici broncoalveolari SARS-CoV-2.
«In questo contesto, la modulazione della risposta dell’ospite può svolgere un ruolo fondamentale» sottolinea il Gruppo di Ucciferri. «Tutti questi effetti traslati potrebbero rappresentare un nuovo approccio alla gestione delle infezioni da COVID-19».
Lo studio clinico: marcata e precoce riduzione della febbre
Alla luce delle considerazioni sopra esposte, scopo del presente studio è stato quello di valutare l’efficacia e la sicurezza di pidotimod nei pazienti con SARS-CoV-2 paucisintomatici, senza alcuna evidenza di polmonite concomitante o necessità di terapia intensiva.
Sono stati arruolati 20 pazienti positivi per SARS-CoV2 (scala di gravità respiratoria Brescia-COVID 0), con febbre e tosse senza insufficienza respiratoria acuta o segno di polmonite da marzo ad aprile 2020 presso la Clinica per le malattie infettive, Università “G. d’Annunzio ’, Ospedale SS Annunziata di Chieti (Italia). Nessuno dei pazienti arruolati ha richiesto regimi di terapia standard o ricovero in ospedale.
I pazienti sono stati allocati in proporzione 1:1 in due gruppi: Gruppo A (gruppo Pidotimod: Pidotimod 800 mg due volte al giorno per via orale per 10 giorni) e Gruppo B (gruppo controllo: terapia sintomatologica). Sono stati raccolti tutti i dati demografici, epidemiologici e clinici relativi ai risultati di laboratorio (emocromo, creatinina sierica, eGFR, D-dimero, LDH, CRP, AST, pO2, pCO2, rapporto P/F e lattato).
Tutti i pazienti sono stati intervistati a sette e quattordici giorni dopo il ricovero.
Su 20 pazienti, 13 (65%) erano maschi e di etnia caucasica. Con un’età media di 45,90 ± 10,60 anni e un tempo medio di insorgenza dei sintomi di 8,80 ± 4,27 giorni, 12 (60%) hanno riferito di sospetta esposizione precedente.
Affaticamento e mialgie erano i sintomi non respiratori più comuni (n = 11,55%), seguiti da mal di testa (n = 4,2%) e disgeusia (n = 4,2%). Nessun paziente ha mostrato alcun segno di polmonite alla radiografia del torace di ammissione.
«Nello studio di coorte, non sono state trovate differenze in termini di gravità dei sintomi, caratteristiche di laboratorio e cliniche, a conferma dell’assenza di bias di selezione» scrivono i ricercatori.
«Per quanto riguarda l’esito dei pazienti, il gruppo Pidotimod ha mostrato una risoluzione clinica più veloce rispetto a quella del Gruppo controllo (4,10 ± 2,18 vs 7,50 ± 2,63 giorni; IC al 95%: 1,13 – 5,67; p = 0,006)» rilevano.
«Non sono stati segnalati effetti collaterali indotti da farmaci o progressione della malattia durante il regime sperimentale. Nel nostro studio, in particolare» aggiungono Ucciferri e colleghi «la somministrazione di Pidotimod ha comportato una significativa riduzione dei sintomi, in particolare della febbre».
I take-home messages
«Nel nostro studio sulla popolazione ambulatoriale affetta da infezione da SARS-CoV-2, il pidotimod sembra essere un’opzione valida per ridurre in maniera significativa la durata dei sintomi nei pazienti (specialmente la febbre) e potrebbe impedire l’attivazione e persistenza della tempesta citochinica» scrivono gli autori.
«Il riequilibrio dello stato immunitario con pidotimod può anche aver prevenuto l’evoluzione dell’infezione nei pazienti» aggiungono.
Pur riconoscendo le limitazioni dello studio costituite dalla piccola dimensione del campione e dalla mancanza di randomizzazione, Ucciferri e colleghi ritengono che «questi risultati interessanti ma preliminari rappresentano i primi risultati disponibili del trattamento empirico di pazienti domiciliari SARS-CoV-2».
Riferimenti
Ucciferri C., Barone M., Vecchiet J., Falasca K. Pidotimod in paucisymptomatic SARS-CoV2 infected patients. Mediterr J Hematol Infect Dis 2020, 12(1):e2020048. doi: 10.4084/MJHID.2020.048 leggi