Approvata dalla FDA la prima CAR-T per le forme recidivanti/refrattarie di linfoma mantellare, con una risposta da parte dell’87% dei pazienti
La famiglia delle terapie a base di cellule CAR-T si allarga. Dopo l’approdo di Yescarta negli Stati Uniti, Europa ed Italia contro il linfoma diffuso e il linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B, Kite Pharma – la società biofarmaceutica del gruppo Gilead da anni focalizzata sui processi di ingegnerizzazione del recettore chimerico delle cellule T – ha annunciato l’approvazione da parte della Food and Drug Administration (FDA) statunitense della sua seconda CAR-T. Brexucabtagene autoleucel, d’ora in poi nota con il nome commerciale Tecartus™, è una nuova terapia a base di cellule CAR-T che sarà commercializzata negli Stati Uniti per le forme recidivanti o refrattarie di linfoma mantellare (MCL).
Il linfoma mantellare
La notizia era nell’aria, dal momento che già lo scorso aprile sulle pagine di The New England Journal of Medicine era stato pubblicato un articolo nel quale si evidenziava la capacità delle CAR-T di produrre risposte efficaci e durature contro le forme recidivanti o refrattarie di linfoma mantellare. Questa rara tipologia di linfoma non-Hodgkin scaturisce da cellule del linfonodo incluse nella cosiddetta “zona del mantello” e colpisce in prevalenza uomini di età superiore ai 60 anni. Il trattamento standard consiste sostanzialmente in cicli di chemioterapia spesso in combinazione con altri agenti farmacologici, tra cui gli anticorpi monoclonali e gli inibitori della tirosin-chinasi del Bruton. Tuttavia, trattandosi di una forma tumorale piuttosto aggressiva, il rischio di recidive e i tassi di refrattarietà al trattamento risultano elevati. I pazienti più giovani in recidiva dopo le terapie iniziali possono essere sottoposti al trapianto di midollo osseo ma, sebbene negli anni il trattamento della malattia sia notevolmente migliorato, per quelli più anziani nei quali la malattia abbia smesso di rispondere alle terapie standard, il ventaglio terapeutico appare drasticamente ristretto.
La nuova terapia CAR-T
Nel comunicato stampa, diffuso da Gilead il 24 luglio, si legge che l’approvazione concessa dalla FDA a Tecartus™ fa seguito al rilascio della designazione di “Breakthrough Therapy”, a conferma dell’elevato potenziale della terapia. Precedentemente conosciuta come brexucabtagene autoleucel o KTE-X19, Tecartus™ è una terapia a base di cellule T prelevate dal corpo del paziente e geneticamente modificate per esprimere sulla loro superficie il recettore CAR indispensabile per riconoscere l’antigene CD19 presente sulle cellule tumorali così da poterle distruggere. Una rilevante novità legata a questa terapia è il fatto che Tecartus™ può essere prodotto tramite XLP™, il processo di fabbricazione grazie al quale si realizza l’arricchimento delle cellule T necessario per affrontare quelle patologie delle cellule B in cui si osserva una buona quota di linfoblasti circolanti. Infatti, pur essendo stato approvato negli Stati Uniti contro il linfoma a cellule del mantello, Tecartus™ risulta attualmente in fase di studio all’interno di protocolli clinici di Fase I/II contro la leucemia linfocitica cronica (CLL) e la leucemia linfoblastica acuta (ALL) – per quest’ultima è già disponibile sia in Europa e Italia che negli Stati Uniti l’analogo trattamento di Novartis.
Studi clinici: efficacia e sicurezza
“Nonostante i promettenti progressi compiuti sino ad ora, permangono ancora grosse lacune nel trattamento dei pazienti con MCL in progressione dopo la terapia iniziale”, ha dichiarato Michael Wang, del M.D. Anderson Cancer Center presso l’Università del Texas nonché principal investigator dello studio clinico ZUMA-2. “Molti pazienti affetti da patologie ad alto rischio hanno elevate probabilità di incorrere in una progressione, anche dopo svariati trattamenti. La disponibilità di Tecartus™ quale prima terapia in assoluto per i pazienti con MCL recidivante/refrattario offre un’opzione importante con un tasso di risposta che sfiora il 90% e dati clinici precoci che suggeriscono remissioni durature”.
I risultati citati dal prof. Wang, che hanno supportato l’approvazione della terapia sviluppata da Kite, provengono dallo studio clinico di Fase II ZUMA-2 nel quale sono stati arruolati 74 pazienti adulti affetti da linfoma mantellare in recidiva o refrattario alla chemioterapia con antraciclina o bendamustina e al trattamento con anticorpi anti-CD20 e inibitori della tirosin-chinasi del Bruton come ibrutinib o acalabrutinib. Dei 60 pazienti valutabili per le analisi di efficacia, l’87% ha risposto positivamente all’infusione di Tecartus™ tanto che nel 62% di essi è stata addirittura osservata una risposta completa. Tutti i pazienti trattati sono in follow-up da almeno sei mesi e le loro condizioni sono attentamente monitorate dall’ équipe multidisciplinare di medici dedicata all’erogazione della terapia. Infatti, i buoni risultati ottenuti in termini di efficacia non devono far dimenticare la valutazione della sicurezza: nello studio il 18% dei pazienti ha manifestato la cosiddetta “sindrome da rilascio delle citochine”, di grado 3 o superiore, e il 37% è incorso in eventi avversi di natura neurologica. La valutazione del rischio assume un grandissimo valore sia per l’azienda produttrice che per la FDA, la quale ha concesso l’approvazione a Tecartus™ con una strategia di valutazione e mitigazione del rischio (REMS) che rientra in un programma combinato, esteso anche a Yescarta.
La sindrome da rilascio delle citochine è un evento avverso ben noto per il quale si rende necessario il trattamento immediato con tocilizumab e corticosteroidi. Un altro evento avverso di particolare rilevanza è quello legato alla tossicità neurologica al trattamento, una definizione generica entro cui ricadono episodi di encefalopatia (presente nel 51% dei pazienti trattati), mal di testa (35%), tremore (38%), afasia (23%) e delirio (16%). Sebbene nel 79% dei casi si siano risolti in una ventina di giorni, essi sono la conferma della necessità di un costante e attento monitoraggio delle condizioni del paziente dopo la somministrazione di terapie come queste, le quali devono necessariamente essere erogate da personale altamente qualificato presso strutture registrate e conformi ai requisiti REMS. L’attenzione al paziente si esplica anche in un’ulteriore innovazione che consiste nella piattaforma tecnologica Kite Konnect®, la quale permette un aggiornamento costante delle fasi produttive e fornisce istruzioni complete ai malati considerati idonei a ricevere la terapia. Tecartus™ potrebbe non essere indicato in coloro che risultino positivi all’infezione da HBV, HCV o HIV.
L’attesa in Europa
L’auspicio di tanti pazienti è che Tecartus™ – attualmente in fase di revisione presso l’EMA da cui ha già ottenuto la designazione PRIME (iter regolatorio ideato per supportare e accelerare la valutazione di terapie promettenti mirate a bisogni medici insoddisfatti) – giunga presto anche in Europa e si affianchi a Yescarta per costituire una buona base d’attacco alle forme di linfoma resistenti ai trattamenti o recidivanti.