Scompenso cardiaco a ridotta frazione d’eiezione, danicamtiv migliora la contrattilità atriale sinistra secondo uno studio clinico di fase 2a
Danicamtiv, un nuovo attivatore orale selettivo della miosina cardiaca, ha dimostrato promettenti effetti benefici sulla funzione sistolica ventricolare sinistra abbinata a marcati miglioramenti del volume e della funzione dell’atrio sinistro in pazienti con insufficienza cardiaca con riduzione della frazione di eiezione (HFrEF) in uno studio clinico di fase 2a. I dati sono stati presentati al meeting virtuale sulle Heart Failure Discoveries dell’European Society of Cardiology e pubblicati contemporaneamente online sull’”European Journal of Heart Failure”.
È importante sottolineare che questi miglioramenti non sono stati accompagnati da alcun aumento sgradito significativo della rigidità diastolica, ha detto il primo autore dello studio, Adriaan A. Voors, cardiologo presso l’Università di Groninga (Paesi Bassi), presentando i risultati.
Nuovo meccanismo d’azione, attivazione selettiva della miosina cardiaca
Si tratta di un farmaco il cui nuovo meccanismo d’azione potrebbe renderlo una buona combinazione con le terapie esistenti raccomandate dalle linee guida, note per migliorare la morbilità e la mortalità in pazienti con HFrEF, nessuna delle quali agisce nel modo di danicamtiv, che attiva la miosina cardiaca migliorando la funzione dell’adenosin miofosfatasi miofibrillare, aumentando così la contrattilità miocardica intrinseca senza alcun impatto sull’omeostasi del calcio, ha spiegato Voors.
Voors ha riferito i dati relativi a 40 pazienti con HFrEF stabile e una frazione di eiezione ventricolare sinistra del 35% o inferiore, tutti in terapia medica di fondo diretta dalle linee guida. I pazienti sono stati randomizzati in doppio cieco a 7 giorni di danimactiv alle dosi di 50, 75 o 100 mg due volte al giorno oppure a placebo. In totale sono stati eseguiti 489 elettrocardiogrammi (ECG) in combinazione con prelievi di sangue per misurare le concentrazioni plasmatiche dei farmaci durante lo studio.
Migliorati parametri delle due camere del cuore sinistro
Danicamtiv ha migliorato significativamente il volume sistolico sinistro e la deformazione longitudinale e circonferenziale globale in modo dipendente alla concentrazione di farmaco nel plasma, riducendo contemporaneamente i diametri ventricolari telesistolici e telediastolici.
Inoltre, danicamtiv ha aumentato tempo di eiezione sistolica da 286 millisecondi al basale di ulteriori 15, 36, e 48 millisecondi corretti con placebo in pazienti – rispettivamente – con bassa, media e alta concentrazione di farmaco.
Gli effetti salutari sui parametri dell’atrio sinistro dipendenti dalla concentrazione dell’attivatore dalla miosina cardiaca in questo breve studio sono apparsi interessanti, poiché la funzione atriale sinistra è spesso compromessa in pazienti con insufficienza cardiaca ed è stata evidenziata in precedenti studi osservazionali per prevedere in modo indipendente gli esiti cardiovascolari, ha osservato il cardiologo.
Le variazioni favorevoli in risposta a danicamtiv hanno incluso una riduzione dell’indice di volume minimo di dell’atrio sinistro e un aumento della frazione di svuotamento atriale sinistra. Inoltre, si sono registrati notevoli miglioramenti nell’indice della funzione atriale sinistra, rispettivamente di 6,1 e 5,8 punti, nei pazienti con concentrazioni di farmaco medie e alte, da una linea di base di 26 punti.
Il monitoraggio Holter non ha rivelato un aumento del rischio di aritmie atriale o ventricolari nei partecipanti allo studio. Gli eventi avversi emergenti del trattamento erano lievi e/o non correlati al trattamento e non mostravano alcun pattern particolare. L’unico grave evento avverso nello studio è stato un caso di ipercalemia ritenuto dagli sperimentatori non correlato al trattamento.
Sette dei 30 pazienti trattati con danicamtiv hanno sviluppato aumenti lievi, transitori e asintomatici della troponina cardiaca I nel siero e/o troponina T ad alta sensibilità. Voors ha detto che il significato di questo rilievo deve attendere ulteriori esami in studi clinici più grandi.
È prevista una sperimentazione di fase 2 in pazienti con HFrEF e fibrillazione atriale parossistica o persistente per sapere se la terapia cronica con danimactiv si traduce in una ristrutturazione sostenuta dell’atrio sinistro e in benefici clinici. Un altro studio pianificato della fase 2 sarà condotto in pazienti con forme selezionate di cardiomiopatia genetica dilatativa.
Poiché danicamtiv sembra non avere effetti su pressione arteriosa, funzione renale o elettroliti, Voors ha ipotizzato che il farmaco potrebbe rivelarsi un’opzione terapeutica interessante in pazienti con insufficienza cardiaca refrattaria avanzata, che spesso hanno bassa pressione arteriosa, scarsa funzione renale e una frazione di eiezione ventricolare sinistra molto bassa.
Qualche rilievo emerso nella discussione
Nella discussione, Thomas Thum, cardiologo dell’Istituto di strategie terapeutiche molecolari e traslazionali terapeutiche della Scuola Medica di Hannover (Germania) ha commentato favorevolmente l’aumento del tempo di eiezione sistolica, quale buon marcatore per la contrattilità cardiaca, ma ha aggiunto che il segnale della troponina richiede un attento esame.
«Il lieve aumento rispetto alla linea di base nello studio di fase 2a non è stato correlato ad alcun cambiamento ECG né a sintomi clinici. Tuttavia, rimane da indagare se questo sia un segno negativo biomarcatore di un danno silenzioso al cuore» ha detto Thum.
Inoltre, ha aggiunto il cardiologo, il riscontro nello studio di fase 2a di un prolungamento dipendente dalla concentrazione del farmaco al plasma-dipendente del tempo di rilassamento isovolumetrico richiede una certa cautela nello sviluppo clinico futuro in pazienti con ridotta funzione diastolica.