Fibrosi polmonare idiopatica: dati preclinici promettenti dall’approccio con microRna, un trattamento investigativo di nuova generazione
I microRNA sono minuscole molecole di RNA che – a differenza dei più noti RNA messaggeri – non codificano per una proteina. Al contrario, i microRNA aiutano a regolare l’attività delle cellule, in gran parte controllando l’attività dei geni.
MiR-29 è una molecola di microRNA che ha dimostrato di essere presente a livelli relativamente bassi in persone con disturbi caratterizzati da fibrosi, come l’IPF.
MRG-229 è un mimico di nuova generazione di miR-29, il che significa che è stato progettato per replicare l’attività biologica di questo microRNA.
I dati divulgati da miRagen hanno confermato che i livelli di miR-29 sono più bassi del solito nei polmoni dei pazienti IPF e che i livelli ematici di questo microRNA sono significativamente associati alla sopravvivenza.
La fibrosi nell’IPF e in altre malattie fibrotiche è principalmente guidata da cellule chiamate fibroblasti. Nuovi dati preclinici mostrano che il trattamento dei fibroblasti con miR-29 imita in vitro (in un ambiente di laboratorio) ha ridotto significativamente l’attività delle vie molecolari associate alla fibrosi in queste cellule. Ciò include una diminuzione della produzione di collagene dei fibroblasti, una proteina che è un componente importante del tessuto cicatriziale.
MiR-29 imita anche la riduzione della fibrosi in campioni di tessuto polmonare umano trattato con composti pro-fibrotici in vitro.
La nuova generazione di miR-29 – nello specifico, MRG-229 – ha dimostrato di limitare in modo efficace la cicatrizzazione in un modello murino di fibrosi polmonare, rispetto alla prima generazione di miR-29 dell’azienda (come MRG-201, o Remlarsen). Questa attività anti-fibrotica era evidente quando il prodotto di nuova generazione è stato somministrato per via endovenosa e sottocutanea.
Gli studi sui topi hanno anche identificato alcuni marcatori biologici che possono essere utili nel lavoro di laboratorio futuro o in studi clinici che valutano l’attività antifibrotica di miR-29.
I dati ottenuti non hanno inoltre mostrato effetti tossici dell’uso di MRG-229 in ratti e topi, studiati a dosi fino a 30 mg/kg due volte alla settimana per un massimo di quattro settimane, miRagen ha riferito. Gli studi stanno ora iniziando nei primati non umani per indagare ulteriormente il suo profilo di sicurezza.
“MRG-229 ha dimostrato la regolazione meccanicistica del biomarcatore e l’attività antifibrotica in vitro utilizzando sistemi di modello umano”, ha detto Marshall. “Inoltre, la somministrazione sottocutanea del prodotto candidato ha indotto l’inversione dell’espressione genica fibrotica patologica e ha portato ad una significativa riduzione della fibrosi nel modello animale preclinico di fibrosi polmonare più comunemente utilizzato. Infine, alte dosi di MRG-229 in studi preclinici di tossicologia nei ratti non hanno mostrato alcuna tossicità clinicamente significativa”.
Naftali Kaminski, MD, ricercatore principale di un progetto del National Institutes of Health (NIH) che indaga sulle terapie miR-29 nella fibrosi polmonare, ha aggiunto: “I dati più recenti, generati come parte della nostra collaborazione con miRagen e supportati da una sovvenzione CADET del NIH, sono incoraggianti e suggeriscono che la sostituzione del miR-29 possa rappresentare un nuovo paradigma nel trattamento della fibrosi polmonare idiopatica”.