Porfiria epatica acuta, nuovi dati su givosiran


Porfiria epatica acuta, nuovi dati a 12 mesi della fase di estensione in aperto (OLE) dello studio di fase 3 ENVISION confermano l’efficacia di givosiran

Porfiria epatica acuta, givosiran riduce gli attacchi acuti secondo uno studio pubblicato sul New England Journal of Medicine

Nuovi dati della fase di estensione in aperto (OLE) dello studio di fase 3 ENVISION confermano il beneficio terapeutico a lungo termine di givosiran nei pazienti con porfiria epatica acuta (AHP), una malattia orfana che può essere pericolosa per la vita.
I risultati sono stati presentati dal ricercatore dello studio Eliane Sardh, durante un webinar organizzato da Alnylam, l’azienda che ha messo a punto il farmaco.

In un’analisi intermedia del periodo OLE, givosiran, approvato negli Stati Uniti e nell’UE e commercializzato con il nome di Givlaari, ha dimostrato un’efficacia e una sicurezza durature per 12 mesi di trattamento, con prove di un potenziale miglioramento dell’efficacia nel tempo.

“A meno di otto mesi dalla prima approvazione regolamentare di givosiran, basata sui risultati dello studio di fase 3 ENVISION, siamo lieti di condividere nuovi dati incoraggianti del nostro programma OLE che riteniamo continuino a sostenere il beneficio terapeutico duraturo di questa RNAi terapeutica. I miglioramenti dei peggiori endpoint esplorativi quotidiani per il dolore e la qualità della vita e il costante profilo di sicurezza ci aiutano a comprendere meglio il potenziale di GIVLAARI nel fornire benefici continui e a lungo termine ai pazienti che vivono con l’AHP”, ha dichiarato Akin Akinc Manager di givosiran presso Alnylam. “Rimaniamo impegnati a portare GIVLAARI ai pazienti affetti da AHP in tutto il mondo mentre perseguiamo le autorizzazioni alla commercializzazione in altri paesi e territori”.

“L’AHP è una malattia tremendamente pesante, caratterizzata da attacchi dolorosi, spesso disabilitanti e sintomi cronici che possono avere un forte impatto sulla capacità di funzionamento quotidiano del paziente”, ha detto Eliane Sardh, Porphyria Centre Sweden, Centre for Inherited Metabolic Diseases, Karolinska Institutet, Karolinska University Hospital, Stoccolma, Svezia. “Nel periodo controllato con placebo dello studio di fase 3 ENVISION, givosiran ha mostrato una riduzione dell’AAR e, sulla base di misure secondarie ed esplorative, un miglioramento dello stato di salute dei pazienti, del funzionamento quotidiano e della qualità della vita. Questi risultati, abbinati ai nuovi dati di efficacia e sicurezza a lungo termine, forniscono un’ulteriore prova che il trattamento con givosiran ha il potenziale di ridurre in modo significativo l’elevato carico di malattia per i pazienti e le famiglie colpite da AHP”.

Givosiran è stato approvato dall’Fda per il trattamento degli adulti affetti da AHP nel novembre 2019 e dalla Commissione Europea per il trattamento della AHP negli adulti e negli adolescenti dai 12 anni in su nel marzo 2020.

Come agisce givosiran
Givosiran si basa su un principio molecolare estremamente interessante, ovvero l’interferenza sull’Rna (Rnai) atraverso la quale viene silenziata l’espressione di un gene difettosi e causa di malattia. Ha come bersaglio l’acido aminolevulinico sintasi 1 (ALAS1). La riduzione sostenuta dei livelli di AlaS1 epatico indotti dalla malattia si traduce una diminuzione fino a livelli quasi normali degli intermedi neurotossici dell’eme, l’acido aminolevulinico (Ala) e il porfobilinogeno (Pbg). In questo modo givosiran può potenzialmente prevenire o ridurre l’insorgenza di attacchi gravi e pericolosi per la vita, tenere sotto controllo i sintomi cronici e ridurre il carico della malattia.

Studio ENVISION: fase di estensione in aperto
Lo studio ‘ENVISION ha valutato l’efficacia e la sicurezza di givosiran nei pazienti affetti da AHP. Come precedentemente riportato e recentemente pubblicato sul New England Journal of Medicine, givosiran ha raggiunto l’endpoint primario nel periodo di 6 mesi in doppio cieco (DB), con una riduzione media del 74% del tasso annualizzato composito di attacchi di porfiria (AAR) che ha richiesto il ricovero in ospedale, una visita sanitaria urgente o una somministrazione endovenosa di emina a domicilio, e una AAR mediana di 1,0.

Givosiran ha anche dimostrato un profilo di sicurezza e tollerabilità accettabile in questa indicazione ad elevata necessità medica insoddisfatta. Al completamento del dosaggio nel periodo in doppio cieco, tutti i pazienti idonei (93 su 94; 99 per cento) arruolati nel periodo OLE dello studio hanno ricevuto givosiran mensilmente a 2,5 mg/kg o 1,25 mg/kg.

Una dose di 1,25 mg/kg è stata inizialmente studiata in alcuni pazienti per generare ulteriori dati a un livello di dose più basso; tutti i pazienti arruolati nel periodo OLE sono ora in fase di transizione al livello di dose di 2,5 mg/kg, a causa dell’evidenza di una maggiore efficacia alla dose più alta.

I risultati a 12 mesi hanno mostrato che il trattamento continuato di givosiran ha portato a una riduzione sostenuta della AAR nel periodo OLE (6-12 mesi) con una AAR mediana di 0,0. La percentuale di pazienti senza attacchi che ricevono givosiran è aumentata dal 50,0 per cento nel periodo DB al 61,7 per cento nei primi 6 mesi del periodo OLE.

L’abbassamento sostenuto dell’acido aminolevulinico e del porfobilinogeno nei pazienti trattati con givosiran nel periodo OLE è stato accompagnato da una riduzione duratura dell’uso di emina, da livelli più bassi di peggior dolore quotidiano dichiarato dai pazienti e da continui miglioramenti nella qualità di vita.

I pazienti che alla fine periodo in doppio cieco nel periodo OLE sono passati dal placebo a givosiran hanno registrato una riduzione media dell’AAR del 76%, simile a quella dei pazienti di givosiran nel periodo in doppio cieco. Inoltre, i pazienti che hanno avuto un crossover con placebo hanno avuto riduzioni nell’uso di emina e livelli più bassi di dolore peggiore quotidiano riferito dai pazienti nel periodo OLE, in linea con le riduzioni osservate nei pazienti di givosiran durante il periodo in doppio cieco.
Il profilo di sicurezza di givosiran nel periodo OLE era coerente con quello osservato nel periodo in doppio cieco, e non ci sono state nuovi dati sulla sicurezza.

Nel periodo combinato doppio cieco e OLE, al 23 luglio 2019 (esposizione mediana di 11,2 mesi), gli eventi avversi correlati più comuni (AE) (riportati in almeno il 10% dei pazienti) su givosiran sono stati reazioni nel sito di iniezione, nausea e affaticamento. Gli eventi avversi gravi (riportati in almeno il 2% dei pazienti) hanno incluso malattia renale cronica in due pazienti durante il periodo in doppio cieco(come precedentemente riportato) e l’infezione del tratto urinario in due pazienti durante il periodo di OLE.
Nei periodi combinati doppio cieco e OLE, gli eventi avversi epatici e renali sono stati riportati rispettivamente in 16 pazienti (17%) e 10 pazienti (11%). La maggior parte sono stati di gravità lieve o moderata, e non ci sono state interruzioni del trattamento a causa degli AA nel periodo OLE e nessun decesso.