Cardiomiopatia amiloide da transtiretina, ottimi risultati di sopravvivenza con tafamidis ad alte dosi secondo lo studio ATTR-ACT
Il trattamento con tafamidis orale a 80 mg/giorno ha fornito un beneficio di sopravvivenza significativamente maggiore rispetto al dose da 20 mg/giorno in pazienti con cardiomiopatia amiloide correlata alla transtiretina nell’estensione a lungo termine dello studio ATTR-ACT. I dati sono stati riportati nel corso del meeting virtuale sullo scompenso cardiaco dell’ESC (European Society of Cardiology).
Inoltre, il beneficio di sopravvivenza superiore ottenuto assumendo quattro capsule da 20 mg di tafamidis al giorno – o la sua più conveniente formulazione bioequivalente monouso da 61 mg una volta al giorno -non ha determinato alcun costo in termini di effetti collaterali e tossicità rispetto alla terapia a basso dosaggio per questa malattia multisistema progressiva.
Assenza di effetti collaterali
«Non ci sono effetti collaterali con tafamidis» ha sottolineato il relatore Thibaud Damy, Professore di Cardiologia presso l’Università di Parigi e direttore del Centro di riferimento nazionale francese per l’amiloidosi all’Ospedale Universitario Henri Mondor University Hospital di Créteil (Francia).
«Tafamidis non agisce su alcun recettore ma solo sulla formazione di fibrille amiloidi, quindi non ci sono effetti collaterali a qualsiasi dosaggio venga utilizzato. Nello studio ATTR-ACT c’era in realtà un trend verso un aumento degli effetti collaterali nel gruppo placebo perché l’amiloidosi è ovunque, quindi diminuendo il processo di amiloidosi si migliora non solo il cuore ma tutti gli organi, e il paziente ha una migliore qualità della vita» ha precisato.
Tafamidis si lega in modo non cooperativo ai due siti di legame della tiroxina presenti nella forma tetramerica nativa di transtiretina, impedendo la loro dissociazione in monomeri. L’inibizione della dissociazione dei tetrameri di transtiretina costituisce il razionale di impiego di tafamidis in quanto rallenta la progressione della malattia.
L’estensione a lungo termine dello studio ATTR-ACT
L’ATTR-ACT (Transthyretin Amyloidosis Cardiomiopathy Clinical Trial) – pubblicato sul “new England” nel 2018 – è stato uno studio di fase 3 in doppio cieco nel quale 441 pazienti con cardiomiopatia amiloide correlata alla transtiretina (TAC) in 13 paesi sono stati randomizzati a tafamidis a 80 o 20 mg al giorno o a placebo e seguiti prospetticamente per 30 mesi.
A 30 mesi, la mortalità per tutte le cause è stata del 29,5% nei pazienti che hanno ricevuto tafamidis, rispetto al 42,9% nei controlli, per una riduzione del rischio relativo del 30%, statisticamente significativa e clinicamente importante, stabilendo tafamidis come prima terapia che modifica la malattia per questa patologia.
I pazienti del gruppo 80 mg hanno avuto una riduzione del 20% del rischio di morte, rispetto al gruppo 20 mg, a 30 mesi in un’analisi adattata per l’età al basale, il test dei 6 minuti di distanza a piedi e il peptide natriuretico N-terminale di tipo B, tutti noti per avere un impatto sulla sopravvivenza nella TAC.
Questa differenza di sopravvivenza tra gruppi non era statisticamente significativa, fornendo un impulso per il successivo studio di estensione a lungo termine, in cui i pazienti sono rimasti sulla loro dose originale di tafamidis, e i controlli che erano stati su placebo per 30 mesi sono stati randomizzati 2:1 a tafamidis a 80 mg o 20 mg al giorno.
L’endpoint primario dell’estensione a lungo termine era un composto di mortalità per tutte le cause, trapianto di cuore o impianto di un dispositivo di assistenza ventricolare. A un follow-up mediano di 39 mesi dall’inizio di ATTR-ACT, il gruppo tafamidis ad alta dose aveva una riduzione rettificata del 33% del rischio di questo endpoint, rispetto ai pazienti del gruppo 20 mg al giorno, una differenza che ha mancato di poco la significatività statistica.
A quel punto, tutti nell’estensione a lungo termine sono stati switchati alla formulazione una volta al giorno 61-mg di tafamidis “free acid”, che è bioequivalente a quattro capsule da 20 mg di tafamidis. «A una mediana di 51 mesi di follow-up, il gruppo originariamente su 80 mg di tafamidis ha mostrato una riduzione altamente significativa aggiustata del 43% del rischio dell’endpoint composito, rispetto a quelli che erano rimasti sulla dose da 20 mg al giorno» ha rilevato Damy, come messaggio-chiave.
Pareri molto positivi dai colleghi
«Questa è la prima volta nella storia della medicina umana che abbiamo un farmaco che migliora l’esito a lungo termine, compresa la sopravvivenza, nei pazienti con questa forma di cardiomiopatia ipertrofica» ha dichiarato Petar Seferovic, presidente della European Society of Cardiology Heart Failure Association e professore di Medicina Interna presso l’Università di Belgrado (Serbia). «È uno dei principali progressi nel trattamento di pazienti con malattia del miocardio».
Loreena Hill, della Queen’s University di Belfast (Irlanda del Nord) ha osservato che la TAC è una malattia devastante con un temibile carico di sintomi e una sopravvivenza media di soli 2-5 anni dopo la diagnosi. «Spesso è sottodiagnosticata, eppure si stima che rappresenti fino al 13% dei pazienti con insufficienza cardiaca e frazione di eiezione conservata» ha detto, aggiungendo che considera i risultati di estensione a lungo termine di ATTR-ACT «estremamente positivi».
Acquisizioni su effetti cardiaci e origine genetica della patologia
La TAC si verifica quando la transtiretina, una proteina di trasporto, si destabilizza e si ripiega male, promuovendo la deposizione di fibrille amiloidi nel miocardio e altrove. Nel cuore, il risultato è un ispessimento della parete ventricolare e rigidità, che si manifestano come cardiomiopatia restrittiva e insufficienza cardiaca non ischemica progressiva.
La causa della destabilizzazione della transtiretina può essere l’eredità dominante autosomica di una qualsiasi di più oltre 100 mutazioni patogene nel gene della transtiretina identificate fino ad oggi o una proteina spontanea wild-type.
Damy è stato un coinvestigatore nello studio multicentro DISCOVERY recentemente pubblicato, in cui 1.001 pazienti con amiloidosi cardiaca clinicamente sospetta, la maggior parte dei quali provenienti dagli Stati Uniti, sono stati sottoposti a screening per mutazioni genetiche della transtiretina patogena.
La prevalenza complessiva di tali mutazioni è stata dell’8% nei pazienti americani, con la mutazione Val122Ile identificata nell’11% degli afroamericani. La prevalenza dell’amiloidosi wild-type che causa la TAC non è ancora stata studiata con un rigore simile al DISCOVERY, ma le prove disponibili suggeriscono che questa versione è approssimativamente comune come le forme ereditarie.
Un diagramma di flusso per la diagnosi
Come identificare gli individui con TAC tra l’enorme popolazione di pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata? Damy ha detto che in realtà è una questione semplice utilizzando uno schema di screening sviluppato da un panel di 11 esperti di cui fa parte.
Una diagnosi definitiva di solito può essere raggiunta in modo non invasivo a basso costo utilizzando la scintigrafia ossea, ha specificato. Il panel raccomanda lo screening tramite scintigrafia ossea in pazienti con un aumento dello spessore della parete ventricolare sinistra di 14 mm o più negli uomini di età superiore ai 65 anni e nelle donne di età superiore ai 70 anni con insufficienza cardiaca o ‘red flags’.
Le ‘red flags’ per TAC includono:
- la scoperta ecocardiografica di deformazione longitudinale ridotta con relativo risparmio apicale;
- una discrepanza tra spessore della parete ventricolare sinistra all’imaging e voltaggi normali o bassi su un ECG standard a 12 derivazioni;
- diffusa captazione di gadolinio o marcata espansione del volume extracellulare alla risonanza magnetica cardiaca;
- una storia di sindrome di tunnel carpale bilaterale;
- sintomi di polineuropatia;
- livelli di troponina nel siero lievemente aumentati in più occasioni.