Parkinson: nilotinib ha effetto neuroprotettivo


Nilotinib sicuro nel Parkinson moderato e avanzato e con potenziale effetto neuroprotettivo: i risultati di uno studio presentato online all’AAN 2020

Nilotinib sicuro nel Parkinson moderato e avanzato e con potenziale effetto neuroprotettivo: i risultati di uno studio presentato online all'AAN 2020

Anche se nilotinib è sicuro e tollerato in pazienti con malattia di Parkinson (PD) moderata o avanzata, non può influire sui sintomi della malattia. Tuttavia, altri farmaci che – come nilotinib – inibiscono la tirosin chinasi (c-Abl) possono avere un effetto neuroprotettivo. È quanto emerge da uno studio presentato online come parte degli American Academy of Neurology’s 2020 Science Highlights (AAN 2020).

La ricerca, utilizzando modelli preclinici del PD, ha indicato che nilotinib offre neuroprotezione, ha sottolineato Tanya Simuni, docente alla Northwestern University di Chicago, che con i suoi colleghi ha condotto uno studio prospettico per valutare la sicurezza e la tollerabilità di nilotinib orale in pazienti con PD moderata o avanzata.

Valutazione sui sintomi non soddisfacente

I ricercatori hanno anche cercato di esaminare l’effetto sintomatico di nilotinib, misurato mediante la Movement Disorder Society–Unified Parkinson’s Rating Scale (MDS-UPDRS) parte III. Inoltre, Simuni e colleghi hanno analizzato l’effetto del farmaco sulla progressione della disabilità, misurata con varie altre scale del PD.

I risultati esplorativi dello studio includevano la funzione cognitiva, la qualità della vita, il profilo farmacociatico e una batteria di biomarcatori del siero e del fluido spinale.
I ricercatori hanno condotto il loro studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e in parallelo in 25 centri degli Stati Uniti. Hanno randomizzato 76 pazienti con PD in gruppi approssimativamente uguali a una dose giornaliera di placebo, 150 mg di nilotinib, o 300 mg di nilotinib.

Le visite di sicurezza si sono svolte mensilmente. Le valutazioni dei pazienti sono avvenute a 3 mesi e a 6 mesi, che rappresentava la fine del periodo di trattamento. I pazienti si sono presentato al di fuori dello studio del farmaco a 1 mese e 2 mesi dopo la fine del periodo di trattamento.

Livelli di dopamina non modificati
I dati demografici di base e le caratteristiche delle malattie erano bilanciati tra i gruppi. L’età media era di circa 66 anni nel gruppo placebo, 61 anni nel gruppo 150 mg e 67 anni nel gruppo 300 mg. La percentuale di partecipanti maschi era 64% nel gruppo placebo, 60% nel gruppo 150 mg  e 81% nel gruppo 300 mg.

La durata della malattia era di 9 anni nel gruppo placebo, circa 9 anni nel gruppo 150 mg e circa 12 anni nel gruppo 300 mg. La media totale del punteggio MDS-UPDRS sul punteggio era 46 nel gruppo placebo, 47 nel gruppo 150 mg e 52 nel gruppo 300mg. La tollerabilità era 84% nel gruppo placebo, 76% nel gruppo 150 mg e 77% nel gruppo 300 mg. L’unico evento avverso grave relativo al trattamento, l’aritmia, si è verificato in un paziente nel gruppo 300 mg.

Il tasso di qualsiasi evento avverso era 88% nel gruppo placebo, 92% nel gruppo 150 mg e 88% nel gruppo 300 mg. Il tasso di qualsiasi evento avverso grave era 8% nel gruppo placebo e 4% in ogni gruppo nilotinib.

Dal basale a 1 mese, i punteggi MDS-UPDRS parte III sono diminuiti di 0,49 punti nel gruppo placebo, aumentati di 2,08 nel gruppo 150 mg e aumentati di 4 67 nel gruppo 300-mg. Le differenze in altre misure secondarie (per esempio, la variazione di MDS-UPDRS parte III nei punteggi dal basale a 6 mesi e la variazione del punteggio off-score dal basale a 6 mesi) non erano statisticamente significative.

A 3 mesi, i livelli di CSF di nilotinib erano ben al di sotto della soglia per l’inibizione c-Abl (circa 11 ng/mL). I livelli medi aritmetici erano 0,91 ng/mL nel gruppo 150 mg e 1,69 ng/mL nel gruppo 300-mg. Nilotinib inoltre non è riuscito ad alterare i livelli di CSF di dopamina o dei suoi metaboliti a 3 mesi.

Simuni e colleghi non hanno visto differenze significative tra i gruppi di trattamento negli esiti esplorativi della funzione cognitiva e della qualità della vita. «Nilotinib non è una molecola ottimale per valutare il potenziale terapeutico dell’inibizione c-Abl per il morbo di Parkinson» ha concluso Simuni.

La scelta ideale dell’inibitore della tirosin chinasi

I dati «suggeriscono che l’ipotesi non è stata testata, dal momento che la concentrazione nel liquido cerebro-spinale (CSF) e nel siero del farmaco erano insufficienti per l’inibizione enzimatica» ha detto Peter LeWitt, della Wayne State University di Detroit. «Una dose più elevata o un farmaco più penetrante nel SNC sarebbe necessario per un adeguato test dell’ipotesi che l’inibizione di c-Abl possa modificare la malattia».

Nilotinib potrebbe non essere un farmaco appropriato per questa indagine, ha continuato. «Ci possono essere scelte migliori tra gli inibitori c-Abl per la penetrazione nel SNC, come dasatinib, o per una maggiore potenza d’effetto, come imatinib».