Linfoma diffuso a grandi cellule B: lo studio ZUMA-6 sperimenta la combinazione delle CAR T anti-CD19 T axicabtagene ciloleucel con l’immunoterapia con l’anti-PD-L1 atezolizumab
Come migliorare ulteriormente i risultati della terapia con le cellule CAR T? Una delle strade che si stanno sperimentando attivamente è quella di combinare queste cellule T ingegnerizzate con altri trattamenti, fra cui l’immunoterapia. Ed è questa la strategia in fase di valutazione nello studio di fase 1/2 ZUMA-6, nel quale si sta testando la combinazione delle CAR T anti-CD19 T axicabtagene ciloleucel (axi-cel; Yescarta) con l’immunoterapia con l’anti-PD-L1 atezolizumab in pazienti con linfoma a grandi cellule B diffuso refrattario.
Risultati positivi dello studio sono appena stati presentati al congresso virtuale dell’American Association for Cancer Research (AACR) ed evidenziano un profilo di sicurezza gestibile della combinazione.
«Il razionale di questo studio è che dopo l’infusione delle CAR T e la loro attivazione, si osserva una sovraregolazione di PD-1» ha detto l’autrice principale dello studio Caron Jacobson, direttore medico dell’Immune Effector Cell Therapy Program del Dana-Farber Cancer Institute presso la Harvard University di Boston. Pertanto, si è ipotizzato che l’inibizione del checkpoint immunitario PD-1/PD-L1 possa migliorare l’attività delle cellule CAR T.
Lo studio ZUMA-6
Lo studio ZUMA-6 (NCT02926833) è un trial multicentrico di fase 1/2 nel quale si stanno valutando sicurezza ed efficacia della combinazione e sono stati finora arruolati 34 pazienti suddivisi in tre coorti.
Prima dell’infusione delle CAR T, tutti i pazienti sono stati sottoposti a linfodeplezione con fludarabina 30 mg/m2/giorno più ciclofosfamide 500 mg/m2/giorno per 3 giorni, dopodiché sono stati trattati con una dose di axi-cel pari a 2 × 106 cellule CAR T/kg. Nella fase 1, sono stati somministrati 1200 mg di atezolizumab ogni 21 giorni per quattro volte, iniziando il giorno 21 post-infusione nella coorte 1, il giorno 14 nella coorte 2 e il giorno 1 nella coorte 3. Dopo l’esame della sicurezza, 28 pazienti sono stati trattati nella fase 2 dello studio con lo schema di dosaggio di axi-cel e atezolizumab utilizzato nella fase 1 per la coorte 3.
L’endpoint primario era l’incidenza delle tossicità dose-limitanti (DLT) per la fase 1 e il tasso di risposta completa per la fase 2, mentre gli endpoint secondari comprendevano l’incidenza degli eventi avversi, il tasso di risposta obiettiva (ORR) e i livelli di cellule CAR T nel sangue. Al congresso dell’AACR, la Jacobson ha presentato i dati aggregati dei pazienti trattati nella fase 1 nella coorte 3 e dei pazienti trattati nella fase 2, in tutto 28. Il follow-up mediano è risultato di 10,2 mesi.
I risultati della fase 1, ha ricordato la Jacobson, sono stati presentati al congresso annuale dell’American Society of Hematology nel 2018. Per questa coorte di pazienti, l’età mediana era di 58 anni ( range: 42-71) e tutti i pazienti avevano un performance status ECOG pari a 0 o 1. La maggior parte aveva una malattia in stadio avanzato, il 46% dei pazienti aveva un punteggio dell’International Prognostic Index pari a 3 o 4 e il 50% era già stato trattato con almeno tre linee di terapia.
«Tutti i 34 pazienti arruolati nelle porzioni di fase 1 e 2 dello studio sono stati trattati con axi-cel e almeno una dose di atezolizumab e 24 di essi (il 74%) hanno ricevuto tutte e quattro le dosi di atezolizumab» ha riferito la Jacobson.
L’espressione di PD-L1 è stata valutata al basale sulle biopsie tumorali usando il saggio Ventana PD-L1. In base al punteggio di intensità dell’infiltrato immunitario, il 25% dei pazienti aveva una colorazione debole, il 25% aveva una colorazione moderata e il 39% aveva una colorazione forte.
I dati di sicurezza
Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o superiore verificatisi almeno nel 10% dei pazienti sono stati neutropenia (61%), anemia (54%), trombocitopenia (36%) encefalopatia (25%) e ipofosfatemia (21%). Le Jacobson ha detto che il 39% degli eventi avversi di grado 3 o superiore è stato attribuito ad axi-cel, il 14% è stato attribuito ad atezolizumab e il 25% è stato attribuito a entrambi i trattamenti.
Un paziente nella coorte 3 della fase 1 ha avuto una DLT, rappresentata da una trombocitopenia e neutropenia di grado 4 che è durata più di 30 giorni. Nella fase 2 è stato riportato un caso di disfunzione multiorgano di grado 5 non correlata ad axi-cel o atezolizumab. Il paziente ha sviluppato polmonite da citomegalovirus e viremia il giorno 22 post-infusione di axi-cel, che successivamente è progredita nonostante il trattamento con ganciclovir ed è stata infine fatale.
Il 96% dei pazienti ha sviluppato una sindrome da rilascio di citochine (CRS) di qualsiasi grado e il 4% dei pazienti una CRS di grado 3, mentre non sono stati osservati eventi CRS di grado 4 o 5. Il tempo mediano di esordio della CRS è stato di 2 giorni e la durata mediana di questa complicanza tipica delle CAR T è pari a 7 giorni.
Il 68% dei pazienti ha avuto eventi neurologici di qualsiasi grado, nel 29% dei casi di grado 3 o superiore. Le tossicità neurologiche di qualsiasi grado più comuni sono state l’encefalopatia (36%) e l’afasia (14%). Il tempo mediano di insorgenza è stato di 6 giorni (range: 1-23) e la durata mediana è stata di 9 giorni (range: 2-60). Al momento del cutoff dei dati due pazienti stavano manifestando effetti avversi neurologici: un caso di tremore di grado 1 e uno di ipoestesia di grado 2.
Tre quarti dei pazienti hanno risposto
Nel 75% dei pazienti si è osservata una risposta al trattamento e, al momento del cutoff dei dati, il 46% era ancora in remissione.
Le mediane della durata della risposta, della sopravvivenza libera da progressione e della sopravvivenza globale non sono state raggiunte.
Considerando tutte le parti della fase 1 e della fase 2 dello studio, quattro pazienti hanno mostrato una conversione tardiva, poiché tre risposte parziali si sono convertite in risposte complete e una malattia stabile si è convertita in risposta completa.
Caratteristiche del prodotto simili a quelle dello studio ZUMA-1
Le caratteristiche del prodotto nello studio ZUMA-6 sono apparse generalmente simili a quelle riscontrate nello studio ZUMA-1, il trial che ha portato alla registrazione di axi-cel. La Jacobson ha detto che nel complesso il rapporto tra cellule CD4 e CD8 nello ZUMA-6 è risultato simile a quello dello ZUMA-1 e non sono emerse associazioni significative tra le caratteristiche del prodotto e le risposte cliniche.
Anche la cinetica dell’espansione delle cellule CAR T è risultata simile nei due studi, nonostante l’aggiunta di atezolizumab, così come la mediana dell’AUC. La Jacobson ha aggiunto, inoltre, che i risultati di efficacia di axi-cel in associazione con atezolizumab sono sembrati comparabili a quelli osservati in pazienti trattati con axi-cel da solo.