Lotta ai sarcomi: possibile impiego di cabozantinib


Sarcomi: cabozantinib ha dimostrato un’attività antitumorale interessante come trattamento per pazienti con sarcoma di Ewing e osteosarcoma

Sarcomi: cabozantinib ha dimostrato un'attività antitumorale interessante come trattamento per pazienti con sarcoma di Ewing e osteosarcoma

Nella lotta ai sarcomi cabozantinib ha dimostrato un’attività antitumorale interessante come trattamento per pazienti con sarcoma di Ewing e osteosarcoma in stadio avanzato nello studio di fase 2 CABONE, pubblicato di recente su The Lancet Oncology.

I pazienti affetti da questi due tipi di sarcomi hanno una sopravvivenza globale (OS) mediana inferiore a 12 mesi, dal momento della diagnosi, e non esiste ad oggi una strategia terapeutica standard per questi soggetti.

L’inibizione della trasduzione del segnale attraverso il pathway di MET e dell’angiogenesi aberrante ha dato risultati promettenti in vari modelli preclinici di sarcoma di Ewing e osteosarcoma.

Nello studio CABONE, quindi, gli autori hanno provato a valutare l’attività di cabozantinib, che è un inibitore of MET e del VEGFR2, in pazienti con sarcoma di Ewing e osteosarcoma in stadio avanzato.

Lo studio CABONE

CABONE è un trial multicentrico francese, a braccio singolo, al quale hanno preso parte pazienti con osteosarcoma o sarcoma di Ewing in stadio avanzato, arruolati in 10 centri facenti parte del French Sarcoma Group.

I partecipanti dovevano avere almeno 12 anni e una progressione documentata della malattia prima dell’ingresso nello studio. Erano esclusi dall’arruolamento, invece, i pazienti che erano stati sottoposti alla chemioterapia citotossica o trattati con farmaci biologici nelle 3 settimane precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio o erano stati trattati con nitrosouree/mitomicina C nelle 6 settimane precedenti la prima somministrazione di cabozantinib. Inoltre, i pazienti non potevano aver fatto la radioterapia per le metastasi ossee nelle 2 settimane precedenti o qualsiasi altra radioterapia esterna nelle 4 settimane precedenti la prima somministrazione del farmaco.

Cabozantinib è stato somministrato per via orale una volta al giorno in cicli di 28 giorni fino alla progressione della malattia, alla comparsa di una tossicità non tollerabile, alla decisione dello sperimentatore di interrompere il trattamento o al ritiro del consenso da parte del partecipante.

Tutti i pazienti trattati con almeno una dose di cabozantinib sono stati inclusi nell’analisi della sicurezza, mentre tutti quelli che hanno ricevuto un ciclo completo o due cicli incompleti di trattamento sono stati inclusi in quella dell’efficacia.

Complessivamente, 39 pazienti (l’87%) affetti da sarcoma di Ewing, con un follow-up mediano di 31,3 mesi e 42 pazienti (il 93%) affetti da osteosarcoma con follow-up mediano di 31,1 mesi (95% CI, 24,4-31,7) sono stati analizzati per valutare l’efficacia.

L’end point primario nel braccio con sarcoma di Ewing era la migliore risposta obiettiva entro 6 mesi dall’inizio del trattamento, mentre i due end point primari nel braccio con osteosarcoma erano la risposta obiettiva a 6 mesi e le valutazioni di non progressione a 6 mesi.

I risultati di efficacia
Dieci pazienti (26%) con sarcoma di Ewing hanno ottenuto una risposta obiettiva entro 6 mesi (e tutte le risposte erano risposte parziali). Nel braccio con osteosarcoma, cinque pazienti (il 12%) hanno mostrato una risposta obiettiva, che è stata una risposta parziale in tutti i casi, e 14 pazienti (il 33%) non erano in progressione a 6 mesi.

Nel braccio con sarcoma di Ewing, 19 pazienti (il 49%) hanno mostrato una stabilizzazione della malattia e 15 pazienti (il 38%) una riduzione del tumore, mentre in 8 pazienti (il 21%) si è osservata una progressione della malattia come migliore risposta globale. Ventisei pazienti sono deceduti durante lo studio.

Sempre nel braccio con sarcoma di Ewing la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è stata di 4,4 mesi e la sopravvivenza globale (OS) mediana di 10,2 mesi. La percentuale di pazienti non in progressione a 6 mesi è risultata del 26%, mentre la PFS a 6, 12 e 24 mesi è risultata rispettivamente del 33%, 18% e 5% e l’OS a 6, 12 e 24 mesi rispettivamente dell’84%, 48% e 14%.

Nel braccio con osteosarcoma, la migliore risposta complessiva è stata una risposta parziale, osservata in sette pazienti (il 17%) e una stabilizzazione della malattia, osservata in 26 pazienti (il 62%). Quattordici pazienti (il 33%) con malattia stabile hanno mostrato un restringimento del tumore, mentre in altri 8 pazienti si è osservata una progressione della malattia come migliore risposta globale. Trentadue pazienti sono deceduti nel corso dello studio.

La PFS mediana nei pazienti con osteosarcoma è risultata di 6,7 mesi, mentre l’l’OS mediana di 10,6 mesi. La PFS mediana a 4, 6 e 12 mesi è risultata rispettivamente del 71%, 52% e 9%, mentre l’OS mediana a 6, 12 e 24 mesi rispettivamente del 78%, 38% e 23%.

I dati di sicurezza

Gli eventi avversi di grado 3/4 più comuni sono stati l’ipofosfatemia, che ha mostrato un’ incidenza dell’11% nel gruppo di pazienti con sarcoma di Ewing e 7% in quelli con osteosarcoma, l’aumento dell’aspartato aminotransferasi, con un’incidenza rispettivamente del 4% e 7%, la sindrome palmo-plantare, osservata rispettivamente nel 7% e 4% dei pazienti, il pneumotorace, con un’incidenza rispettivamente del 2% e 9%, e la neutropenia, sviluppata rispettivamente dal 4% e 9% dei pazienti.

Il 68% dei pazienti (61) ha manifestato almeno un evento avverso grave e il 21% (19 pazienti) ha dovuto ridurre il dosaggio, ma nessun paziente è deceduto a causa di eventi tossici correlati al trattamento.