Epatite B cronica: tenofovir e vaccino terapeutico efficaci


Epatite B cronica: trattamento con una combinazione di tenofovir disoproxil fumarato e GS-4774, un vaccino terapeutico a base di lievito, aumenta la risposta immunitaria delle cellule T specifiche per il virus

Epatite B cronica: trattamento con una combinazione di tenofovir disoproxil fumarato e GS-4774, un vaccino terapeutico a base di lievito, aumenta la risposta immunitaria delle cellule T specifiche per il virus

Il trattamento con una combinazione di tenofovir disoproxil fumarato e GS-4774, un vaccino terapeutico a base di lievito, aumenta la risposta immunitaria delle cellule T specifiche per il virus dell’epatite B nei pazienti con HBV cronica. E’ quanto evidenzia uno studio pubblicato su Gastroenterology.

“Le cellule T HBV-specifiche sono profondamente “esaurite” nei pazienti non trattati con epatite B cronica (CHB): la ricostituzione della loro funzione antivirale rappresenta un obiettivo importante delle terapie immunitarie per l’ HBV”, hanno evidenziato Carolina Boni, dell’Università di Parma e i suoi colleghi.

Per tale motivo è stato condotto uno studio multicentrico di fase 2 per valutare la sicurezza e l’efficacia di GS-4774, un vaccino terapeutico a base di lievito progettato per esprimere antigeni HBV, somministrato con tenofovir disoproxil fumarato (TDF) a pazienti non trattati con infezione cronica da HBV.

“I composti terapeutici progettati per ripristinare un’efficace risposta delle cellule T specifiche per l’HBV rappresentano strumenti promettenti per migliorare il tasso di perdita di HBsAg e la sieroconversione in soggetti con CHB rispetto a quanto è attualmente realizzabile con il solo nucleot(s)ide” hanno sottolineato gli autori.

Lo studio è stato condotto in aperto presso 34 siti in Canada, Italia, Nuova Zelanda, Romania, Corea del Sud e Stati Uniti da luglio 2014 ad agosto 2016.
Adulti positivi all’antigene di superficie HB (HBsAg)> 6 mesi e livelli di HBV DNA ≥2000 UI/ml, che non avevano ricevuto un trattamento antivirale per l’HBV entro 3 mesi dallo screening sono stati assegnati in modo casuale (1: 2: 2: 2) a gruppi somministrati per via orale: TDF 300 mg al giorno (n=27; controlli) o con 2, 10 o 40 unità di lievito GS-4774 (n=168), somministrate per via sottocutanea ogni 4 settimane fino alla settimana 20 per un totale di 6 dosi.

I campioni di sangue sono stati raccolti e analizzati e i pazienti hanno ricevuto regolari esami fisici. L’efficacia è stata misurata dalla riduzione dell’HBsAg dal basale alla settimana 24.

Risposte specifiche all’HBV (produzione di interferone gamma [IFNG], fattore di necrosi tumorale [TNF], interleuchina 2 [IL2] e degranulazione) sono state misurate in cellule T derivate da 12 pazienti HBeAg negativi con infezioni da genotipo D, dopo una notte o 10 giorni di stimolazione delle cellule mononucleate del sangue periferico con peptidi dell’intero proteoma HBV.

Le cellule T-regolatorie sono state analizzate per frequenza e fenotipo. I dati provenienti da studi su cellule immunitarie sono stati confrontati con i dati sulle riduzioni dell’ HBsAg, de del DNA per l’HBV e alanina aminotransferasi in campioni di sangue di pazienti.

GS-4774 è stato originariamente progettato e valutato per influenzare i livelli dell’antigene di superficie dell’HBV, ma i ricercatori non hanno rilevato differenze significative tra i due gruppi nel declino dell’HBsAg rispetto al basale.

GS-4774 si è mostrato sicuro e ben tollerato, ma non ha prodotto diminuzioni significative nei livelli di HBsAg.
I più comuni eventi avversi emergenti dal trattamento associati al sito di iniezione comprendevano dolore, eritema e gonfiore, mentre altri eventi comuni comprendevano affaticamento e cefalea.

La produzione di IFNG, TNF e IL2 è aumentata significativamente alle settimane 24 e 48, rispetto al basale, in cellule T CD8 + specifiche per HBV nei pazienti trattati con GS-4774 ma non nei controlli.

Il GS-4774 ha avuto effetti maggiori su CD8 + rispetto ai linfociti T CD4 +, che non sono stati influenzati affatto o molto debolmente da TDF con o senza GS-4774.

GS-4774 non ha influenzato le risposte delle cellule T ad altri virus testati. I peptidi core dell’HBV inducevano la maggior produzione di IFNG da parte delle cellule T dopo la stimolazione notturna, mentre gli antigeni dell’involucro dell’HBV non inducevano una risposta.

Dopo 10 giorni di stimolazione, la produzione di IFNG e TNF è aumentata con il tempo di esposizione a GS-4774; i maggiori livelli di risposta si sono ottenuti con gli antigeni dell’involucro HBV seguiti dai peptidi core e polimerasi.
E’ stata osservata una correlazione nei pazienti trattati con GS-4774 tra l’aumento delle funzioni delle cellule T e la riduzione del numero di cellule T-regolatorie.

“L’evoluzione delle risposte delle cellule T nei pazienti trattati con GS-4774 e tenofovir è ben illustrata dall’analisi di clustering gerarchico di tutti i dati derivati da tutti i punti temporali della terapia e dal gruppo di controllo di riferimento dell’epatite B acuta per la definizione di un efficiente risposta immunitaria in grado di controllare l’infezione spontaneamente “, hanno scritto i ricercatori.

Quindi, questo studio di fase 2 su pazienti con infezione cronica da HBV trattati con TDF con o senza GS-4774, evidenzia che la vaccinazione può aumentare la produzione di IFNG, TNF e IL2 da cellule T CD8 + esposte a peptidi antigenici, con scarso effetto su cellule T CD4 + . Sebbene il GS-4774 non abbia ridotto i livelli di HBsAg nei pazienti, il suo forte effetto stimolante immunitario sulle cellule T CD8 + potrebbe essere usato in combinazione con altri agenti antivirali per aumentare la risposta immunitaria dell’antivirus.

In conclusione, gli autori hanno precisato che: “Le future terapie combinate, inclusi i vaccini, dovrebbero considerare la somministrazione sequenziale di farmaci in grado di migliorare la reattività delle cellule T alla stimolazione dell’antigene abbassando il carico dell’antigene, come, ad esempio, il silenziamento dell’RNA o degli inibitori dell’assemblamento del capside, o inibendo i checkpoint immunitari o modulando Il metabolismo delle cellule T, seguito dal potenziamento delle cellule T e B attraverso la vaccinazione”.