Perché il tumore della prostata risponde in modo così limitato all’immunoterapia? La risposta potrebbe risiedere in un meccanismo molecolare tracciabile con esami del sangue
Perché il tumore della prostata risponde in modo così limitato all’immunoterapia? La risposta potrebbe risiedere in un meccanismo molecolare tracciabile tramite un semplice prelievo di sangue. Lo rivela uno studio multidisciplinare frutto della collaborazione tra l’Università degli Studi Link, l’Istituto di Farmacologia Traslazionale (CNR-IFT), l’IRCCS LIFE Santa Lucia, la Sapienza Università di Roma e il Policlinico Umberto I. La ricerca è pubblicata sulla rivista Journal of Experimental & Clinical Cancer Research.
«Il tumore rilascia nel circolo sanguigno delle minuscole bolle, le vescicole extracellulari, cariche di due specifici microRNA (miR-302a-5p e miR-367-3p) capaci di spegnere l’attività dei macrofagi, le cellule del sistema immunitario che dovrebbero attaccare il cancro», spiega Giuseppina Catanzaro, professoressa associata presso l’Università degli Studi Link. «Questo processo trasforma la neoplasia in un tumore freddo, ossia invisibile e non attaccabile dalle difese dell’organismo. I macrofagi sono cellule “plastiche” che possono assumere un atteggiamento aggressivo (fenotipo M1) oppure tollerante e riparatore che favorisce la crescita tumorale (fenotipo M2). Lo studio ha dimostrato che nei pazienti i monociti circolanti – i precursori dei macrofagi – danno origine a macrofagi già orientati verso lo stato tollerante M2, e che questa tendenza aumenta con l’aggressività della malattia». “Il tumore rilascia nel circolo sanguigno delle minuscole bolle, le vescicole extracellulari, cariche di due specifici microRNA (miR-302a-5p e miR-367-3p) capaci di spegnere l’attività dei macrofagi, le cellule del sistema immunitario che dovrebbero attaccare il cancro”, spiega Giuseppina Catanzaro, professoressa associata presso l’Università Link Campus University di Roma. “Un meccanismo che rende il tumore della prostata freddo, cioè poco visibile e poco attaccabile dal sistema immunitario. La nostra ricerca ha identificato il processo biologico utilizzato dal tumore della prostata per riprogrammare i macrofagi – cellule immunitarie che dovrebbero attaccare la neoplasia – trasformando la patologia in un tumore immunologicamente “freddo”, ossia invisibile alle difese dell’organismo I macrofagi sono cellule plastiche: possono assumere un atteggiamento aggressivo contro il tumore (fenotipo M1) oppure un atteggiamento tollerante e riparatorio, che favorisce la crescita del tumore (fenotipo M2). Lo studio ha dimostrato che nei pazienti con tumore della prostata i monociti che circolano nel sangue – i precursori dei macrofagi – danno origine, una volta maturati, a macrofagi già orientati verso lo stato “tollerante” M2, e che questa tendenza si accentua con l’aumentare dell’aggressività della malattia.
Analizzando il sangue periferico di quasi 80 pazienti sottoposti ad accertamenti per sospetto tumore prostatico, i ricercatori hanno dimostrato che questa “riprogrammazione” dipende proprio dai miR-302a-5p e miR-367-3p, i cui livelli elevati nei macrofagi corrispondono a una perdita di capacità infiammatoria e a un aumento dei marcatori di tolleranza immunitaria. Attraverso l’uso della tecnologia geneticamente avanzata LNA (Locked Nucleic Acid) in laboratorio, il team è riuscito a bloccare queste due molecole e a riaccendere l’azione anti-tumorale dei macrofagi.Analizzando il sangue periferico di quasi 80 pazienti sottoposti ad accertamenti per sospetto tumore prostatico, i ricercatori hanno dimostrato che questa “riprogrammazione” dipende proprio dai miR-302a-5p e miR-367-3p: i livelli elevati di queste due molecole nei macrofagi dei pazienti corrispondono a una perdita progressiva della capacità infiammatoria e a un aumento dei marcatori associati alla tolleranza immunitaria. Il blocco di questi due microRNA effettuato in laboratorio mediante tecnologia LNA (Locked Nucleic Acid), che permette di creare farmaci genetici “blindati”, ha consentito ai ricercatori di “riaccendere” il programma anti-tumorale dei macrofagi. Un risultato osservato anche nei pazienti con malattia più aggressiva.
Lo studio ha inoltre identificato il “tragitto” del segnale: le cellule tumorali prostatiche rilasciano vescicole extracellulari ricche di questi microRNA, che vengono assorbite dai macrofagi e ne modificano il comportamento. Vescicole isolate dal plasma di pazienti con tumore della prostata hanno riprodotto lo stesso effetto, mentre vescicole “svuotate” di questi microRNA riportavano i macrofagi su un fenotipo anti-tumorale.«Fino ad oggi si pensava che il microambiente del tumore della prostata diventasse “freddo” per lo scambio di segnali di prossimità tra le cellule tumorali e quelle immunitarie», prosegue Giuseppina Catanzaro. «La nostra ricerca mostra invece che il “raffreddamento” immunitario comincia molto prima, direttamente nel sangue, dove i precursori dei macrofagi vengono educati dalle vescicole rilasciate dal tumore. Questo avviene tramite un codice molecolare preciso che può essere individuato con un semplice prelievo, aprendo alla possibilità di identificare i pazienti che possono trarre reale beneficio dalle strategie di riprogrammazione cellulare, da combinare con le terapie attuali».«Fino ad oggi si pensava che il microambiente del tumore della prostata diventasse “freddo” per lo scambio di segnali di prossimità tra le cellule tumorali e le cellule immunitarie», spiega Giuseppina Catanzaro, professoressa associata presso l’Università Link Campus University di Roma. «La nostra ricerca mostra una cosa in parte diversa. Il “raffreddamento” immunitario comincia molto prima, direttamente nel sangue, dove i precursori dei macrofagi vengono educati dalle vescicole rilasciate dal tumore. Questo avviene tramite un codice molecolare preciso che può essere individuato con un esame minimamente invasivo, come il prelievo, aprendo alla possibilità di identificare i pazienti che possono trarre reale beneficio dalle strategie di riprogrammazione cellulare, da combinare con le terapie attuali».
«La rilevanza di questa scoperta risiede nel fatto che questo segnale non è un’ombra indistinta, ma una leva d’azione concreta», evidenzia Valerio Chiurchiù, primo ricercatore dell’Istituto di Farmacologia Traslazionale del Consiglio Nazionale delle Ricerche (CNR-IFT) e ddirettore del Laboratorio di Risoluzione dell’Infiammazione presso l’IRCCS LIFE Santa Lucia di Roma. «Inibendo due microRNA specifici abbiamo riportato i macrofagi dei pazienti verso il fenotipo antitumorale, un indizio di selettività molto incoraggiante. Sappiamo che molto resta da fare per tradurre questo meccanismo in una terapia – servono studi in vivo, prove di sicurezza e sviluppo di strategie mirate di veicolazione dei farmaci (drug delivery) – ma il fatto che un tumore così resistente all’immunoterapia conservi una propensione infiammatoria latente e riattivabile muta lo scenario prospettico. Si tratta di un avvio promettente, non della fine», conclude Valerio Chiurchiù (CNR-IFT).
Questo lavoro è il risultato di una stretta collaborazione tra gruppi con competenze diverse e complementari. L’approccio multidisciplinare ha permesso di integrare prospettive e conoscenze provenienti dalla clinica, dalla biologia molecolare, dall’immunologia e dalla bioinformatica, creando un dialogo sinergico tra discipline che ha favorito una visione più completa e innovativa nella lotta alle patologie oncologiche resistenti.
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