Ridurre la frequenza delle iniezioni conservando gran parte del peso perso durante il trattamento iniziale. È la prospettiva per l’obesità suggerita dai risultati preliminari dello studio VK2735-102
Ridurre la frequenza delle iniezioni conservando gran parte del peso perso durante il trattamento iniziale. È la prospettiva suggerita dai risultati preliminari dello studio VK2735-102, nel quale il passaggio dalla somministrazione settimanale del farmaco sperimentale VK2735 a regimi ogni due o quattro settimane ha consentito un mantenimento del calo ponderale superiore rispetto al passaggio a placebo.
Dopo una fase iniziale di 21 settimane, associata a una riduzione media del peso compresa tra il 16% e il 19%, i partecipanti trattati ogni due settimane hanno conservato fino al 97% del dimagrimento ottenuto. Con le somministrazioni ogni quattro settimane, la quota mantenuta ha raggiunto il 90%, contro il 61% nei pazienti passati a placebo.
VK2735 è un doppio agonista sperimentale dei recettori del GLP-1 e del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP), in sviluppo nelle formulazioni sottocutanea e orale.
Uno studio dedicato al passaggio dall’induzione al mantenimento
Lo studio VK2735-102, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, ha coinvolto circa 180 adulti con obesità, con indice di massa corporea pari o superiore a 30 kg/m² e per il resto in buona salute.
Durante le prime 21 settimane, i partecipanti hanno ricevuto VK2735 sottocutaneo o placebo una volta alla settimana. Il trattamento attivo prevedeva una titolazione da 1,25 mg, con incrementi progressivi fino alle dosi finali di 15, 17,5, 20 o 22,5 mg. Al termine dell’induzione, i pazienti sono passati a diversi regimi di mantenimento per altre 12 settimane, fino alla settimana 33, comprendenti somministrazioni ogni due settimane, ogni quattro settimane, settimanali oppure placebo.
Gli obiettivi dello studio erano valutare sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica dei diversi schemi. Le variazioni del peso rispetto al basale e dalla settimana 21 alla settimana 33 erano endpoint esplorativi.
Perdita di peso fino al 18,7% durante l’induzione
Alla settimana 21, la riduzione media del peso rispetto al basale è stata del 16,3% con 15 mg, del 17,8% con 17,5 mg, del 18,7% con 20 mg e del 17,1% con 22,5 mg, contro lo 0,1% con placebo. Tutti i gruppi attivi hanno mostrato differenze statisticamente significative sia rispetto al basale sia rispetto al placebo (p<0,0001).
Il dimagrimento è proseguito durante l’intera fase di induzione, senza evidenza di un plateau.
Considerando insieme i gruppi trattati con VK2735, il 98% dei partecipanti ha raggiunto un calo ponderale di almeno il 5%, il 90% di almeno il 10%, il 65% di almeno il 15% e il 32% di almeno il 20%. Le corrispondenti percentuali con placebo erano del 13%, 0%, 0% e 0%, con differenze significative per tutte le soglie (p<0,01).
Ogni due settimane mantenuto fino al 97% del dimagrimento
Nei 37 partecipanti valutati complessivamente nei regimi ogni due settimane, alla settimana 33 era stato mantenuto mediamente il 90% del calo ponderale ottenuto durante l’induzione, rispetto al 61% nei 27 partecipanti passati a placebo (p<0,0001).
I singoli schemi hanno mostrato una quota di dimagrimento mantenuta dell’83% passando da 17,5 mg settimanali a 5 mg ogni due settimane (p=0,004 vs placebo), del 90% passando da 15 mg settimanali a 7,5 mg ogni due settimane e del 97% passando da 17,5 mg settimanali a 10 mg ogni due settimane (p<0,0001 vs placebo per entrambi). Una separazione rispetto al placebo è stata osservata già quattro settimane dopo il cambio di regime.
Ogni quattro settimane preservato fino al 90% del calo iniziale
Anche i regimi ogni quattro settimane hanno mostrato un mantenimento del dimagrimento superiore al placebo. Nell’analisi complessiva, comprendente 65 partecipanti, è stato conservato mediamente l’85% del calo ponderale iniziale, contro il 61% con placebo (p<0,0001). Il mantenimento del 90% del peso perso durante l’induzione è stato osservato negli 11 partecipanti passati da 17,5 mg settimanali a 17,5 mg ogni quattro settimane (p=0,0002 vs placebo).
Riduzione del 21,7% proseguendo il trattamento settimanale
Un gruppo esplorativo di 13 partecipanti ha continuato a ricevere 17,5 mg una volta alla settimana. Alla settimana 33, la riduzione media del peso rispetto al basale era del 21,7%, contro un incremento dello 0,3% nel gruppo placebo (p<0,0001 vs basale e placebo per il trattamento attivo). Anche in questa piccola coorte il dimagrimento è proseguito senza evidenza di un plateau, suggerendo la possibilità di un’ulteriore perdita di peso continuando il trattamento settimanale. Il risultato deriva tuttavia da una coorte esplorativa di dimensioni limitate.
Tollerabilità gastrointestinale favorevole nel mantenimento
Durante le 12 settimane di mantenimento, le frequenze di nausea, vomito, diarrea e stipsi sono risultate, secondo il comunicato, non sostanzialmente diverse da quelle osservate con placebo. Nei gruppi trattati ogni due settimane, il 38% dei partecipanti ha manifestato eventi avversi emergenti durante il trattamento, contro il 52% con placebo. Nei gruppi ogni quattro settimane la percentuale è stata del 49%. Le interruzioni dovute a eventi avversi hanno interessato un partecipante nei regimi ogni due settimane e uno nei regimi ogni quattro settimane, rispettivamente circa il 3% e il 2%.
Anche durante l’induzione gli eventi più comuni erano gastrointestinali e descritti come lievi, con una frequenza in diminuzione nel tempo. Un partecipante ha interrotto VK2735 per un evento avverso.
Prospettive per un mantenimento con meno somministrazioni
I risultati suggeriscono che, dopo una fase iniziale di trattamento settimanale, VK2735 potrebbe consentire di conservare gran parte del calo ponderale anche con somministrazioni ogni due o quattro settimane. Una maggiore flessibilità potrebbe agevolare la prosecuzione della terapia, anche se lo studio non ha dimostrato un miglioramento dell’aderenza.
Viking Therapeutics prevede di valutare anche regimi di mantenimento con la formulazione orale. Saranno necessari studi più ampi e prolungati per confermare la durata dei benefici e il profilo di sicurezza, considerando la natura esplorativa degli endpoint ponderali e le sole 12 settimane di mantenimento valutate.