Admilparant potrebbe contrastare la fibrosi polmonare non solo riducendo l’attività delle cellule che producono tessuto cicatriziale, ma anche intervenendo sulle alterazioni dei piccoli vasi sanguigni
Admilparant potrebbe contrastare la fibrosi polmonare non solo riducendo l’attività delle cellule che producono tessuto cicatriziale, ma anche intervenendo sulle alterazioni dei piccoli vasi sanguigni presenti nel polmone. È quanto suggerisce uno studio preclinico presentato al congresso ERS 2026, che ha evidenziato effetti del farmaco su diverse popolazioni cellulari coinvolte nella progressione della malattia.
I risultati contribuiscono a chiarire il meccanismo d’azione di questa molecola, attualmente in sviluppo clinico avanzato.
Perché i vasi sanguigni sono importanti nella fibrosi polmonare
Come è noto, nella fibrosi polmonare il tessuto sano viene progressivamente sostituito da tessuto cicatriziale, rendendo i polmoni meno elastici e compromettendo la respirazione. In questo processo non sono coinvolti soltanto i fibroblasti, le cellule responsabili della produzione di collagene e di altri componenti della matrice extracellulare: anche il compartimento vascolare può contribuire alla progressione della malattia.
In particolare, le cellule che rivestono internamente i vasi sanguigni (cellule endoteliali) possono perdere alcune delle loro caratteristiche normali e acquisire un comportamento che favorisce la fibrosi. Parallelamente, le cellule muscolari lisce possono diventare più contrattili e contribuire al rimodellamento patologico del tessuto.
Ripristinare un ambiente vascolare più vicino alla normalità, pertanto, potrebbe rappresentare un’ulteriore strategia per contrastare i processi fibrotici.
Lo studio: che cosa hanno fatto i ricercatori
Per comprendere meglio questi meccanismi, gli autori dello studio presentato al congresso hanno analizzato sezioni sottili di tessuto polmonare (precision-cut lung slices) ottenute da quattro donatori con malattia polmonare fibrosante in stadio avanzato.
I campioni sono stati trattati in laboratorio con admilparant, un antagonista orale selettivo del recettore LPA1, oppure mantenuti senza trattamento. Attraverso una tecnica di sequenziamento dell’RNA a singolo nucleo (single-nucleus RNA sequencing), i ricercatori hanno osservato come il trattamento modificasse l’attività dei geni nelle diverse popolazioni cellulari presenti nel tessuto.
L’obiettivo era verificare se admilparant potesse ridurre non soltanto i segnali responsabili della formazione di tessuto fibrotico, ma anche quelli associati alle alterazioni vascolari che contribuiscono alla malattia.
Che cosa è emerso: meno segnali di fibrosi e di stress cellulare
Il trattamento con admilparant ha prodotto modificazioni rilevanti nelle cellule muscolari lisce e nelle cellule endoteliali. Nelle prime, i ricercatori hanno osservato una riduzione dei programmi genetici associati alla proliferazione e alla produzione di matrice extracellulare, senza una sostanziale diminuzione del numero delle cellule.
Nelle cellule endoteliali, invece, il farmaco ha attenuato i segnali associati alla cosiddetta transizione endotelio-mesenchimale, un processo attraverso il quale le cellule che rivestono i vasi acquisiscono caratteristiche che possono contribuire alla produzione di tessuto fibrotico.
È stata osservata, inoltre, una riduzione dell’attivazione di diversi geni legati all’infiammazione e allo stress cellulare, compresa la risposta alle proteine “mal ripiegate” (unfolded protein response: UPR).
In termini più semplici, admilparant sembra aver attenuato alcuni dei segnali che mantengono il tessuto polmonare in uno stato favorevole alla progressione della fibrosi.
Un risultato funzionale: ridotta la compattazione del collagene
Lo studio non si è limitato ad analizzare le modificazioni dell’espressione genica. In un esperimento separato, i ricercatori hanno stimolato cellule muscolari lisce respiratorie umane con TGFβ, una molecola coinvolta nei processi fibrotici, inducendo la contrazione di una matrice di collagene.
Il trattamento con admilparant ha ridotto questa compattazione in maniera dose-dipendente dopo 48 ore. Il dato è interessante perché offre un riscontro funzionale coerente con quanto osservato nelle analisi molecolari, suggerendo che il farmaco potrebbe attenuare anche alcuni dei comportamenti cellulari responsabili del rimodellamento del tessuto polmonare.
Anche altre popolazioni cellulari, tra cui i fibroblasti e le cellule epiteliali, hanno mostrato modificazioni dell’attività genica compatibili con una riduzione dei programmi associati alla fibrosi. Un dataset aggiuntivo ha suggerito, inoltre, una diminuzione dell’espressione di HMGA2, un gene coinvolto in processi di transizione verso fenotipi mesenchimali.
Quali implicazioni per i pazienti?
I risultati presentati all’ERS suggeriscono che admilparant potrebbe esercitare un’azione più ampia rispetto alla sola modulazione dei fibroblasti, intervenendo contemporaneamente su diverse componenti del tessuto polmonare.
Si tratta di un’osservazione che offre un possibile ulteriore razionale biologico ai risultati già noti dello studio clinico di fase 2, nel quale admilparant, al dosaggio di 60 mg due volte al giorno, aveva mostrato un minore declino della capacità vitale forzata (FVC) rispetto al placebo dopo 26 settimane.
Nella coorte con fibrosi polmonare idiopatica (IPF), la variazione della capacità vitale forzata percentuale predetta (ppFVC) era stata pari a -1,2% con admilparant rispetto a -2,7% con placebo; nella coorte con fibrosi polmonare progressiva (PPF), la ppFVC era stata pari, rispettivamente, a -1,1% e a -4,3%.
È importante sottolineare che il nuovo lavoro presentato all’ERS è uno studio preclinico, condotto su sezioni di tessuto polmonare umano mantenute in laboratorio e provenienti da quattro donatori con malattia polmonare fibrosante avanzata. Pertanto non dimostra direttamente che admilparant ripristina la funzionalità vascolare o rallenta la progressione della malattia nei pazienti.
Lo studio evidenzia, tuttavia, come il blocco selettivo del recettore LPA1, reso possibile con admilparant, modifichi contemporaneamente diversi programmi cellulari associati alla fibrosi, suggerendo come la normalizzazione del microambiente vascolare possa rappresentare uno dei meccanismi alla base della sua attività antifibrotica.
BOX – Admilparant: come funziona e a che punto è lo sviluppo clinico
Un meccanismo d’azione diverso dagli antifibrotici tradizionali
Admilparant, precedentemente noto come BMS-986278 e sviluppato da Bristol Myers Squibb, è un farmaco sperimentale orale che blocca selettivamente il recettore LPA1. Questo recettore viene attivato dall’acido lisofosfatidico (LPA), una sostanza naturalmente presente nell’organismo che partecipa a diversi processi cellulari, tra cui infiammazione, migrazione dei fibroblasti e formazione di tessuto fibrotico.
Nel polmone, un’eccessiva attivazione della via LPA/LPA1 può favorire la proliferazione e la migrazione dei fibroblasti, aumentare la permeabilità dei vasi sanguigni e stimolare la produzione di collagene e matrice extracellulare, contribuendo alla formazione del tessuto cicatriziale. Bloccando LPA1, admilparant mira quindi a interrompere alcuni dei segnali che alimentano la fibrosi e le alterazioni vascolari.
Il suo meccanismo d’azione è differente da quello degli antifibrotici già disponibili: nintedanib inibisce diverse tirosin-chinasi coinvolte nei processi fibrotici, mentre pirfenidone esercita effetti antifibrotici e antinfiammatori attraverso la modulazione di molteplici mediatori cellulari.
Admilparant, invece, interviene selettivamente sulla via LPA1, offrendo un potenziale approccio terapeutico distinto e complementare.
Situazione regolatoria e sviluppo clinico
Nell’ottobre 2023 admilparant ha ottenuto dalla FDA la Breakthrough Therapy Designation per il trattamento della fibrosi polmonare progressiva (PPF). Per la fibrosi polmonare idiopatica (IPF) aveva inoltre ricevuto le designazioni Fast Track e Orphan Drug.
Nell’agosto 2025 ha ottenuto anche la designazione di farmaco orfano nell’Unione europea per l’IPF.
Il farmaco rimane sperimentale e non dispone di autorizzazione all’immissione in commercio da parte di FDA o EMA.
Lo sviluppo registrativo prosegue attraverso il programma internazionale di fase 3 ALOFT, che comprende due studi randomizzati, controllati con placebo:
• ALOFT-IPF (NCT06003426), nella fibrosi polmonare idiopatica.
• ALOFT-PPF (NCT06025578), nella fibrosi polmonare progressiva
Entrambi gli studi stanno verificando l’efficacia di admilparant ai dosaggi di 60 e 120 mg due volte al giorno, con valutazioni di efficacia incentrate sulla variazione della capacità vitale forzata (FVC), oltre che su sicurezza e tollerabilità.
Bibliografia
1. Boehm S, et al. Admilparant normalizes the vascular niche: evidence from precision-cut lung slices. ERS International Congress 2026. Poster PA6525.
2. Corte TJ, et al. Efficacy and Safety of Admilparant, an LPA1 Antagonist, in Pulmonary Fibrosis: A Phase 2 Randomized Clinical Trial. Am J Respir Crit Care Med. 2025;211(2):230-238. DOI: 10.1164/rccm.202405-0977OC.
3. ClinicalTrials.gov: NCT06003426 (ALOFT-IPF) e NCT06025578 (ALOFT-PPF).