Tumore del pancreas metastatico, Fda approva daraxonrasib: raddoppia sopravvivenza rispetto alla chemioterapia
La Food and Drug Administration ha approvato daraxonrasib, che sarà commercializzato negli Stati Uniti con il marchio Rasonque, per il trattamento degli adulti con adenocarcinoma duttale pancreatico metastatico già sottoposti ad almeno una precedente terapia sistemica e non candidabili a una chemioterapia di combinazione.
Sviluppato da Revolution Medicines, daraxonrasib è il primo inibitore orale multiselettivo di RAS nella sua forma attiva, RAS(ON), ad arrivare sul mercato. L’approvazione introduce una nuova opzione terapeutica in una neoplasia caratterizzata da una prognosi particolarmente sfavorevole e da possibilità di trattamento ancora molto limitate dopo la progressione alla prima linea.
La decisione della Fda si basa sui risultati dello studio di fase III RASolute 302, nel quale daraxonrasib ha praticamente raddoppiato la sopravvivenza globale mediana rispetto alla chemioterapia scelta dallo sperimentatore: 13,2 mesi contro 6,7 mesi nella popolazione complessiva. Il trattamento ha inoltre ridotto del 60% il rischio di morte.
«L’approvazione offre un’opzione fondamentale ai pazienti che affrontano un tumore estremamente difficile e storicamente complesso da trattare», ha dichiarato Kyle Diamantas, acting commissioner della Fda. Secondo Angelo de Claro, direttore dell’Oncology Center of Excellence dell’agenzia, il farmaco ha prodotto «risultati senza precedenti in un’area caratterizzata da un forte bisogno terapeutico insoddisfatto».
L’adenocarcinoma pancreatico rappresenta il 90-95% delle circa 67.000 diagnosi annuali di tumore al pancreas negli Stati Uniti e comporta un carico di mortalità sproporzionatamente elevato a causa della diagnosi tardiva e delle opzioni terapeutiche storicamente limitate. Rasonque agisce prendendo di mira diverse forme della proteina RAS, un fattore oncogenico chiave presente nella stragrande maggioranza di questi tumori.
Una nuova strategia contro un bersaglio a lungo considerato “undruggable”
Le alterazioni di RAS, e in particolare di KRAS, rappresentano uno dei principali motori biologici dell’adenocarcinoma duttale pancreatico. Mutazioni di KRAS sono presenti in circa il 90% dei tumori pancreatici, ma per decenni la proteina è stata considerata sostanzialmente inattaccabile farmacologicamente, a causa della sua struttura e della mancanza di tasche facilmente accessibili alle piccole molecole.
Gli inibitori sviluppati negli ultimi anni hanno dimostrato che alcune specifiche varianti di KRAS possono essere colpite. Daraxonrasib compie un passo ulteriore perché non è diretto contro una singola mutazione: è progettato per interferire contemporaneamente con diverse forme attive di RAS, comprese le varianti G12, G13 e Q61, oltre a RAS wild-type.
Questa caratteristica amplia potenzialmente la popolazione trattabile e spiega perché lo studio registrativo abbia incluso sia pazienti con mutazioni RAS identificate sia soggetti nei quali non era stata documentata una specifica alterazione tumorale.
Lo studio RASolute 302
RASolute 302 è uno studio internazionale, randomizzato e in aperto, che ha coinvolto 500 adulti con adenocarcinoma duttale pancreatico metastatico precedentemente trattato con un regime contenente una fluoropirimidina oppure gemcitabina.
I partecipanti presentavano un performance status ECOG pari a 0 o 1 e sono stati assegnati in rapporto 1:1 a ricevere:
• daraxonrasib 300 mg per via orale una volta al giorno, in 248 pazienti;
• una delle quattro chemioterapie citotossiche scelte dallo sperimentatore, in 252 pazienti.
Gli endpoint primari erano la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da progressione nei pazienti con tumori portatori di una mutazione RAS G12. Tra gli endpoint secondari figuravano gli stessi parametri nella popolazione complessiva, il tasso di risposta obiettiva e il tempo al deterioramento degli outcome riferiti dai pazienti. Il disegno dello studio è registrato su ClinicalTrials.gov.
Dimezzato il rischio di progressione
Nella popolazione con mutazione RAS G12, la sopravvivenza globale mediana è risultata pari a 13,2 mesi con daraxonrasib e a 6,6 mesi con la chemioterapia. L’ hazard ratio è stato di 0,40, corrispondente a una riduzione del 60% del rischio di morte.
Un risultato pressoché identico è stato osservato nella popolazione complessiva, comprendente anche i pazienti senza una mutazione RAS tumorale identificata: 13,2 mesi contro 6,7 mesi, con un hazard ratio ancora pari a 0,40.
Daraxonrasib ha prodotto un vantaggio rilevante anche in termini di sopravvivenza libera da progressione:
• 7,3 mesi contro 3,5 mesi nei pazienti con mutazione RAS G12, con una riduzione del 55% del rischio di progressione o morte;
• 7,2 mesi contro 3,6 mesi nella popolazione complessiva, con una riduzione del rischio del 51%.
Il tasso di risposta obiettiva confermata ha raggiunto il 33,2% con daraxonrasib rispetto all’11,8% con la chemioterapia nella popolazione RAS G12-mutata. Considerando tutti i partecipanti, le percentuali sono state rispettivamente del 31,6% e dell’11,2%.
I risultati dello studio sono stati presentati al congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology e pubblicati sul New England Journal of Medicine.
Benefici anche sul dolore e sulla qualità di vita
In una malattia aggressiva come il tumore pancreatico metastatico, il beneficio di un trattamento non può essere valutato soltanto attraverso il controllo radiologico della neoplasia. Particolarmente importanti sono quindi i risultati riferiti direttamente dai pazienti.
Rispetto alla chemioterapia, daraxonrasib ha prolungato da 3,8 a 9,2 mesi il tempo mediano al peggioramento del dolore correlato al tumore, riducendo del 49% il rischio di deterioramento.
Anche il tempo al peggioramento dello stato di salute globale e della qualità di vita è risultato superiore: 5,7 mesi con il nuovo farmaco contro 2,6 mesi con la chemioterapia.
Come funziona daraxonrasib
Daraxonrasib, precedentemente conosciuto con la sigla RMC-6236, è un inibitore non covalente “tri-complex”. La molecola si lega innanzitutto alla ciclofilina A, una proteina presente all’interno della cellula. Il complesso così formato riconosce RAS nella configurazione attiva legata al GTP e vi si aggancia.
La formazione di questo triplice complesso impedisce a RAS di interagire con i suoi effettori a valle, interrompendo i segnali che favoriscono la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule tumorali.
In termini semplici, daraxonrasib utilizza una proteina cellulare come “ponte” per raggiungere e bloccare diverse forme attive di RAS. Questo meccanismo lo distingue dagli inibitori diretti contro una singola variante, come KRAS G12C.
Il profilo di sicurezza
Gli eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o superiore sono stati osservati nel 43,6% dei pazienti trattati con daraxonrasib, rispetto al 57,5% di quelli sottoposti a chemioterapia. Gli eventi avversi gravi correlati al trattamento si sono verificati rispettivamente nel 10,8% e nel 18,7% dei pazienti.
La sospensione definitiva causata da tossicità è stata necessaria nell’1,2% dei pazienti assegnati a daraxonrasib, contro l’11,2% nel gruppo chemioterapia.
Gli eventi avversi più comuni, considerando tutti i gradi di severità, sono stati:
• rash cutaneo, nell’85% dei pazienti;
• diarrea, nel 58%;
• stomatite, nel 53%;
• nausea, nel 46%;
• vomito, nel 37%.
Il profilo tossicologico richiederà quindi un’attenta gestione soprattutto degli eventi dermatologici e gastrointestinali, ma nello studio la frequenza delle interruzioni definitive è risultata nettamente inferiore rispetto alla chemioterapia.
Una revisione completata in tempi record
La domanda di approvazione è stata valutata attraverso il Commissioner’s National Priority Voucher, programma pilota della Fda destinato a medicinali in grado di rispondere a importanti priorità sanitarie nazionali.
La richiesta era stata accettata il 22 luglio 2026 e la decisione è arrivata poco più di un mese dopo, con circa sei mesi e mezzo di anticipo rispetto alla scadenza prevista. Il programma punta infatti a ridurre i tempi di valutazione a uno-due mesi, mantenendo invariati gli standard regolatori relativi a qualità, efficacia e sicurezza. Le caratteristiche del percorso sono illustrate dalla Fda.
Daraxonrasib aveva già ottenuto le designazioni di Breakthrough Therapy e farmaco orfano. Nel maggio 2026 la Fda aveva inoltre autorizzato un programma di accesso allargato per i pazienti con carcinoma pancreatico metastatico precedentemente trattato.
Verso le fasi più precoci della malattia
Lo sviluppo clinico di daraxonrasib non si ferma alla seconda linea. Nello studio di fase III RASolute 303 il farmaco viene valutato, da solo oppure associato a gemcitabina e nab-paclitaxel, come trattamento di prima linea del carcinoma pancreatico metastatico.
Lo studio RASolute 304 ne sta invece valutando l’impiego dopo la resezione chirurgica e il completamento della chemioterapia neoadiuvante o adiuvante, con l’obiettivo di stabilire se il blocco di RAS possa ridurre il rischio di recidiva.
Anche l’Europa ha avviato l’esame del dossier: nel luglio 2026 il Comitato per i medicinali per uso umano dell’Ema ha iniziato una revisione progressiva accelerata del farmaco.
Perché questa approvazione è importante
Il dato più rilevante è l’entità del beneficio: in una popolazione già trattata, daraxonrasib ha raddoppiato la sopravvivenza mediana rispetto alla chemioterapia, migliorando contemporaneamente il controllo della malattia, il tasso di risposta, il dolore e la qualità di vita.
L’approvazione segna inoltre l’ingresso nella pratica clinica di una nuova classe di terapie capaci di colpire simultaneamente più forme attive di RAS. Un bersaglio che per decenni era stato considerato “undruggable” diventa così il fulcro di una strategia terapeutica concreta per uno dei tumori con il maggiore bisogno di innovazione.
Daraxonrasib non rappresenta una cura e la resistenza alla terapia rimane una sfida da affrontare. Tuttavia, i risultati di RASolute 302 indicano un cambiamento sostanziale rispetto alle opzioni finora disponibili e aprono la strada allo studio del farmaco nelle fasi più precoci della malattia e in altri tumori dipendenti da RAS.
FDA Approves First in Class Targeted Therapy for Metastatic Pancreatic Cancer. News release. FDA. August 26, 2026. Accessed August 26, 2026 leggi