Per la prima volta nell’Unione europea arriva una terapia approvata specificamente per la sindrome di Rett. La Commissione europea ha autorizzato trofinetide (Daybu)
Per la prima volta nell’Unione europea arriva una terapia approvata specificamente per la sindrome di Rett. La Commissione europea ha autorizzato trofinetide (Daybu) per il trattamento dei sintomi neurocomportamentali della malattia negli adulti e nei bambini a partire dai 5 anni di età. Il via libera, basato principalmente sui risultati dello studio di fase 3 LAVENDER, riguarda una patologia genetica rara e gravemente invalidante per la quale finora nell’UE non erano disponibili trattamenti approvati specificamente.
La Commissione europea ha concesso l’autorizzazione all’immissione in commercio di trofinetide per il trattamento dei sintomi neurocomportamentali della sindrome di Rett negli adulti e nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 5 anni.
Sviluppato da Acadia Pharmaceuticals, il farmaco sarà commercializzato nell’Unione europea con il nome Daybu. L’autorizzazione è valida nei 27 Stati membri dell’UE e, attraverso lo Spazio economico europeo, in Islanda, Liechtenstein e Norvegia.
Si tratta di un passaggio particolarmente significativo perché trofinetide diventa la prima e, al momento, unica terapia specificamente approvata per la sindrome di Rett nell’Unione europea.
Dopo il via libera regolatorio europeo si apre ora la fase dell’accesso nei singoli Paesi. Acadia dovrà infatti avviare le procedure nazionali di definizione del prezzo e della rimborsabilità prima che il trattamento possa diventare concretamente disponibile ai pazienti attraverso i diversi sistemi sanitari.
«L’approvazione di Daybu rappresenta una tappa significativa per la comunità della sindrome di Rett nell’UE e porta avanti la nostra missione di rendere disponibile questo trattamento ai pazienti e alle famiglie che da tempo devono affrontare un bisogno medico importante e non soddisfatto», ha dichiarato Catherine Owen Adams, Chief Executive Officer di Acadia Pharmaceuticals.
Cos’è la sindrome di Rett
La sindrome di Rett è una rara e complessa malattia genetica del neurosviluppo che interessa quasi esclusivamente il sesso femminile. Si stima che si presenti in circa una bambina ogni 10-15mila nate.
Nella maggior parte dei casi è causata da varianti patogenetiche del gene MECP2, localizzato sul cromosoma X. Il gene codifica per la proteina MeCP2, fondamentale per la regolazione dell’espressione di numerosi geni e per il corretto sviluppo e funzionamento delle cellule nervose.
Uno degli aspetti più caratteristici della malattia è la sua evoluzione. Le bambine interessate presentano generalmente uno sviluppo apparentemente normale nei primi mesi di vita. Tra i 6 e i 18 mesi, tuttavia, lo sviluppo tende a rallentare o arrestarsi e successivamente può iniziare una fase di regressione.
Possono essere perse capacità già acquisite, in particolare il linguaggio e l’uso intenzionale delle mani. Compaiono frequentemente movimenti stereotipati delle mani – come sfregamento, torsione o battito – insieme ad alterazioni della deambulazione e della coordinazione motoria.
Il quadro clinico può comprendere anche disturbi respiratori, epilessia, alterazioni del sonno, problemi gastrointestinali, scoliosi e disturbi autonomici. La maggior parte delle persone con sindrome di Rett raggiunge l’età adulta, ma necessita generalmente di assistenza continuativa e multidisciplinare.
Il carico della malattia è quindi molto elevato non soltanto per le pazienti, ma anche per le famiglie e i caregiver.
Trofinetide, un approccio diverso al trattamento della malattia
Trofinetide è un analogo sintetico del tripeptide glicina-prolina-glutammato (GPE), che deriva dall’IGF-1, l’insulin-like growth factor 1.
L’IGF-1 svolge un ruolo importante nello sviluppo e nel funzionamento del sistema nervoso. Nella sindrome di Rett, l’alterata funzione di MeCP2 è associata a anomalie della comunicazione sinaptica e della plasticità neuronale.
Trofinetide è stato sviluppato con l’obiettivo di intervenire su alcuni dei processi biologici che risultano alterati nella malattia. Il suo meccanismo d’azione nella sindrome di Rett non è tuttavia completamente chiarito e il farmaco non corregge direttamente la mutazione di MECP2.
Si tratta quindi di un approccio diverso dalle strategie di terapia genica oggi in fase di sviluppo: trofinetide mira a migliorare le manifestazioni della malattia agendo sui meccanismi cellulari e neuronali alterati, senza sostituire o correggere il gene responsabile.
Lo studio LAVENDER
L’autorizzazione europea si basa principalmente sui risultati di LAVENDER, studio clinico randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo di fase 3 che ha valutato trofinetide in ragazze e donne con sindrome di Rett.
Lo studio ha coinvolto 187 partecipanti di età compresa tra 5 e 20 anni, randomizzate a ricevere trofinetide oppure placebo due volte al giorno per 12 settimane.
L’efficacia è stata valutata attraverso due endpoint co-primari che consentono di osservare la malattia da prospettive complementari.
Il primo era il Rett Syndrome Behaviour Questionnaire (RSBQ), una scala compilata dal caregiver che prende in considerazione numerose manifestazioni caratteristiche della sindrome, tra cui problemi respiratori, alterazioni dell’umore, comportamenti ripetitivi, comunicazione, movimenti delle mani e altri aspetti neurologici e comportamentali.
Il secondo era la Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I), attraverso la quale il medico valuta globalmente il miglioramento clinico del paziente rispetto alla situazione iniziale.
Trofinetide ha raggiunto entrambi gli endpoint co-primari, mostrando un miglioramento statisticamente significativo rispetto al placebo sia nella valutazione effettuata dai caregiver attraverso l’RSBQ sia nella valutazione globale effettuata dai clinici mediante CGI-I.
I risultati hanno quindi evidenziato un beneficio su alcune delle manifestazioni centrali della sindrome di Rett, fornendo la base clinica principale per l’autorizzazione.
Sicurezza: diarrea e vomito gli eventi più frequenti
Il profilo di sicurezza di trofinetide richiede particolare attenzione soprattutto per gli effetti gastrointestinali.
Negli studi clinici, diarrea e vomito sono risultati tra gli eventi avversi più frequentemente osservati. La diarrea, in particolare, può essere persistente e richiedere interventi per limitarne le conseguenze, soprattutto in una popolazione di pazienti che può presentare già problematiche nutrizionali e gastrointestinali.
La gestione clinica deve quindi comprendere il monitoraggio dello stato di idratazione e nutrizionale e degli eventuali effetti gastrointestinali associati al trattamento.
Un cambio di scenario per la sindrome di Rett
Fino ad oggi la gestione della sindrome di Rett in Europa si è basata prevalentemente su interventi multidisciplinari e sul trattamento delle singole manifestazioni della malattia: crisi epilettiche, disturbi gastrointestinali, problemi respiratori, scoliosi, alterazioni del sonno e difficoltà motorie.
Fisioterapia, terapia occupazionale, supporto nutrizionale e interventi per favorire la comunicazione rimangono componenti fondamentali dell’assistenza.
Trofinetide non elimina quindi la necessità di questo approccio multidisciplinare e non rappresenta una cura della sindrome di Rett. Introduce però per la prima volta nell’Unione europea una terapia specificamente autorizzata per intervenire sui sintomi neurocomportamentali della malattia.
«La sindrome di Rett comporta un carico enorme per le persone colpite, le famiglie e i caregiver, mentre le opzioni terapeutiche sono rimaste estremamente limitate», ha sottolineato Nadia Bahi, della Neurologia pediatrica dell’Hôpital Necker-Enfants Malades e dell’Université Paris Cité. «L’approvazione nell’Unione europea rappresenta un’importante tappa che riconosce il significativo bisogno medico insoddisfatto presente in questa malattia rara».
Una terapia già disponibile negli Stati Uniti
L’Europa arriva dopo gli Stati Uniti, dove trofinetide è stato approvato dalla Fda nel marzo 2023 con il nome Daybue per il trattamento della sindrome di Rett negli adulti e nei pazienti pediatrici a partire dai 2 anni di età.
Il farmaco è stato successivamente autorizzato anche in Canada. Nell’Unione europea viene commercializzato con il nome Daybu.
L’approvazione europea rappresenta quindi un nuovo importante passaggio nell’espansione internazionale del trattamento e, soprattutto, apre una nuova fase per le persone con sindrome di Rett e le loro famiglie. Dopo decenni nei quali l’assistenza è stata necessariamente concentrata sulla gestione delle singole manifestazioni della malattia, per la prima volta nell’UE è disponibile una terapia specificamente approvata per affrontarne i sintomi neurocomportamentali.
Perché questa approvazione è importante
Il valore del via libera europeo va oltre l’introduzione di un nuovo farmaco. Trofinetide è la prima terapia specificamente approvata nell’UE per la sindrome di Rett, una malattia genetica rara che fino ad oggi disponeva essenzialmente di trattamenti sintomatici e interventi riabilitativi. Non si tratta di una terapia risolutiva né di una correzione del difetto genetico alla base della malattia, ma rappresenta il primo passaggio da una gestione esclusivamente di supporto alla disponibilità di un trattamento sviluppato specificamente per la Rett. Parallelamente, la ricerca sta avanzando verso strategie ancora più ambiziose, comprese terapie geniche mirate al gene MECP2.