Obesità: survodutide, doppio agonista GLP-1/glucagone, riduce il peso fino al 16,6%. I dati da uno studio di fase III sul NEJM
Nei pazienti adulti con obesità o sovrappeso associato a complicanze, ma senza diabete, la somministrazione settimanale di survodutide ha determinato una riduzione del peso significativamente superiore al placebo.
Nello studio di fase III SYNCHRONIZE-1, pubblicato sul New England Journal of Medicine, il calo ponderale medio ha raggiunto il 13% nell’analisi che include anche le interruzioni del trattamento e l’impiego di altri medicinali contro l’obesità. Tra i partecipanti che hanno seguito il protocollo, la riduzione è arrivata al 16,6%.
Il candidato, ancora sperimentale, associa l’attivazione dei recettori del GLP-1 e del glucagone. Questo duplice meccanismo potrebbe agire contemporaneamente sull’appetito, sul consumo energetico e sul metabolismo dei grassi, con effetti particolarmente interessanti sul tessuto adiposo viscerale e sul fegato.
Lo studio SYNCHRONIZE-1
SYNCHRONIZE-1 è uno studio di fase III, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, condotto in 116 centri di 14 Paesi tra novembre 2023 e febbraio 2026.
Sono stati coinvolti 725 adulti con:
• BMI pari o superiore a 30;
• oppure BMI pari o superiore a 27 e almeno una complicanza correlata all’eccesso ponderale;
• assenza di diabete.
L’età media dei partecipanti era di 47,1 anni, il 40,6% era costituito da uomini e il BMI medio iniziale era pari a 37,9. Il peso corporeo medio al basale era di 108,8 kg. Quasi sette partecipanti su dieci presentavano almeno una complicanza associata all’obesità: le più frequenti erano ipertensione, dislipidemia e apnea ostruttiva del sonno.
I partecipanti sono stati assegnati, in rapporto 1:1:1, a ricevere una somministrazione sottocutanea settimanale di survodutide, con dose progressivamente aumentata fino a 3,6 oppure 6 mg, o placebo. Tutti hanno ricevuto anche una consulenza sugli stili di vita, comprendente indicazioni alimentari e attività fisica.
I due endpoint primari, valutati alla settimana 76, erano la variazione percentuale del peso corporeo e la percentuale di partecipanti che raggiungeva una riduzione di almeno il 5%.
Una riduzione media del peso compresa tra il 12,2 e il 13%
Nell’analisi principale, condotta secondo il cosiddetto treatment-regimen estimand, la variazione media del peso corporeo alla settimana 76 è risultata pari a:
• −12,2% con survodutide 3,6 mg;
• −13% con survodutide 6 mg;
• −5,4% con placebo.
Le differenze rispetto al placebo erano statisticamente significative per entrambe le dosi.
La soglia di una riduzione ponderale di almeno il 5%, considerata clinicamente rilevante, è stata raggiunta dal 72,6% dei partecipanti trattati con 3,6 mg e dal 71,9% di quelli assegnati a 6 mg, rispetto al 46,3% del gruppo placebo.
Alla dose di 6 mg, il 28,5% dei partecipanti ha perso almeno il 20% del peso iniziale, rispetto al 6,6% di quelli assegnati al placebo.
Lo studio ha quindi raggiunto entrambi gli endpoint primari, dimostrando la superiorità delle due dosi di survodutide rispetto al controllo. Studio SYNCHRONIZE-1
Perché nell’analisi per protocollo la perdita di peso arriva al 16,6%
La pubblicazione presenta anche un’analisi basata sull’efficacy estimand, che stima l’effetto ottenibile nei partecipanti che rimangono in trattamento e non utilizzano interventi non previsti dal protocollo.
Secondo questa valutazione, la riduzione media del peso è stata del:
• 15,3% con survodutide 3,6 mg;
• 16,6% con survodutide 6 mg;
• 3,2% con placebo.
Alla dose più elevata, la perdita media assoluta ha raggiunto 17,8 kg.
La differenza rispetto ai risultati dell’analisi principale è importante. Il dato del 16,6% descrive l’efficacia nelle condizioni previste dal protocollo, mentre quello del 13% riflette più da vicino ciò che può accadere nella pratica, includendo interruzioni, difficoltà di tollerabilità e ricorso ad altri interventi.
Per questo motivo il 13% rappresenta la stima più prudente dell’effetto complessivo, mentre il 16,6% indica il beneficio potenziale nei pazienti che riescono a proseguire regolarmente il trattamento.
Un placebo più efficace del previsto
Un elemento insolito dello studio è la riduzione del peso relativamente elevata osservata nel gruppo placebo: 5,4%, rispetto al 2-3% ipotizzato durante la progettazione del trial.
Una possibile spiegazione è rappresentata dall’impiego di altri medicinali contro l’obesità da parte di alcuni partecipanti. Più del 16% delle persone assegnate al placebo avrebbe utilizzato un agonista del recettore GLP-1 non consentito dal protocollo pur rimanendo nello studio.
La crescente disponibilità commerciale di questi prodotti rende infatti sempre più difficile mantenere i partecipanti nel gruppo placebo per periodi prolungati, soprattutto quando non osservano una riduzione soddisfacente del peso.
L’analisi principale ha incorporato anche questo fenomeno, contribuendo ad avvicinare la stima alle condizioni reali, ma riducendo apparentemente la differenza fra survodutide e placebo.
Questa esperienza potrebbe influenzare il disegno dei futuri studi sull’obesità, nei quali sarà sempre più frequente il confronto con la pratica clinica abituale o con un trattamento attivo, invece che con il solo placebo.
Come agisce survodutide
Survodutide, precedentemente identificato con la sigla BI 456906, è un doppio agonista dei recettori del glucagone e del GLP-1.
L’attivazione del recettore GLP-1 riduce l’appetito, aumenta il senso di sazietà e rallenta lo svuotamento gastrico. Si tratta dello stesso asse biologico sul quale agiscono semaglutide e altri medicinali già utilizzati per la gestione dell’obesità.
L’attivazione controllata del recettore del glucagone potrebbe aggiungere effetti complementari, aumentando il dispendio energetico e favorendo l’utilizzo dei grassi. Il glucagone esercita inoltre un’azione diretta sul fegato e potrebbe contribuire a ridurre l’accumulo di lipidi nell’organo.
Survodutide è stato sviluppato a partire dalla biologia dell’ossintomodulina, un ormone intestinale naturale capace di stimolare entrambi i recettori. La componente GLP-1 dovrebbe anche controbilanciare il possibile aumento della glicemia associato all’attivazione isolata del recettore del glucagone.
Il candidato viene sviluppato congiuntamente da Boehringer Ingelheim e Zealand Pharma.
Il calo interessa soprattutto la massa grassa
Un sottostudio mediante risonanza magnetica ha valutato la composizione corporea in circa 25 partecipanti per ogni gruppo.
Alla dose di 6 mg, il volume del grasso viscerale si è ridotto del 34%, rispetto all’11,8% osservato con placebo. Il grasso epatico è diminuito del 63,1%, contro il 24,5% del gruppo di controllo.
Il volume della massa magra è sceso del 9,8%. Secondo le analisi presentate, oltre l’89% della variazione complessiva dei tessuti sarebbe quindi attribuibile alla perdita di massa grassa.
La numerosità molto limitata del sottostudio impone cautela. I risultati sono tuttavia coerenti con l’ipotesi che l’attivazione del recettore del glucagone possa esercitare effetti particolarmente pronunciati sul grasso viscerale e sull’accumulo lipidico nel fegato.
Questa caratteristica potrebbe differenziare survodutide dagli agonisti selettivi del GLP-1, anche se saranno necessari confronti diretti per stabilire se esista un reale vantaggio clinico.
Gli effetti indesiderati gastrointestinali restano il principale limite
Gli eventi avversi più frequenti sono stati di natura gastrointestinale, generalmente di intensità lieve o moderata e più comuni durante la fase di incremento della dose.
Sintomi gastrointestinali sono stati segnalati nell’80,9% dei partecipanti trattati con 3,6 mg, nell’89,7% di quelli trattati con 6 mg e nel 47,9% del gruppo placebo.
Gli eventi gastrointestinali hanno determinato l’interruzione del trattamento nel:
• 17,8% del gruppo survodutide 3,6 mg;
• 20,2% del gruppo survodutide 6 mg;
• 2,9% del gruppo placebo.
Il dato indica che circa un partecipante su cinque assegnato alla dose maggiore non ha potuto proseguire a causa della tollerabilità. È un elemento rilevante, soprattutto considerando che la gestione dell’obesità richiede generalmente interventi prolungati.
Non sono stati registrati decessi. Non sono stati inoltre confermati casi di pancreatite acuta, carcinoma pancreatico o carcinoma tiroideo. È stato osservato un aumento medio della frequenza cardiaca compreso tra 3,2 e 3,5 battiti al minuto.
Il profilo complessivo è risultato coerente con quello già noto per i medicinali dotati di attività agonista sul recettore GLP-1, ma la frequenza delle interruzioni sottolinea l’importanza di schemi di titolazione personalizzati.
Le due dosi producono risultati simili sul peso
Uno degli aspetti più interessanti è la limitata differenza nella perdita di peso tra 3,6 e 6 mg: rispettivamente 12,2% e 13% nell’analisi principale.
La dose più elevata ha determinato una maggiore riduzione del grasso epatico e viscerale nel piccolo sottostudio di imaging, ma è stata associata anche a una frequenza superiore di eventi gastrointestinali.
Questo risultato suggerisce che la dose ottimale non debba necessariamente coincidere con quella massima tollerata. Nella pratica potrebbe essere più utile individuare, per ogni paziente, la dose minima capace di produrre un beneficio clinicamente significativo e sostenibile.
La ricerca dovrà chiarire se le due dosi differiscano maggiormente per gli effetti cardiometabolici ed epatici piuttosto che per la semplice riduzione del peso.
Nessun confronto diretto con semaglutide o tirzepatide
SYNCHRONIZE-1 ha confrontato survodutide con placebo e non con semaglutide, tirzepatide o altri medicinali già disponibili. Non è quindi possibile stabilire sulla base di questo studio quale opzione determini la maggiore perdita di peso.
I confronti tra studi differenti sono condizionati dalle caratteristiche iniziali dei partecipanti, dalla durata del trattamento, dagli schemi di incremento della dose, dalla gestione delle interruzioni e dal metodo utilizzato per stimare i dati mancanti.
Il valore potenziale di survodutide potrebbe non dipendere esclusivamente dall’entità del dimagrimento. Il coinvolgimento del recettore del glucagone potrebbe risultare particolarmente utile nei pazienti con elevata adiposità viscerale, steatosi epatica o steatoepatite metabolica.
Questa ipotesi è sostenuta dai dati ottenuti negli studi dedicati alla MASLD e alla MASH, ma dovrà essere confermata attraverso risultati clinici a lungo termine.
Il programma di sviluppo
SYNCHRONIZE-1 fa parte di un ampio programma di fase III che comprende anche studi nei pazienti con diabete di tipo 2 e in persone con patologie epatiche metaboliche.
SYNCHRONIZE-CVOT valuterà invece gli effetti di survodutide sugli eventi cardiovascolari in persone con sovrappeso oppure obesità e malattia cardiovascolare, malattia renale cronica o altri fattori di rischio.
Il programma LIVERAGE è dedicato alla steatoepatite associata a disfunzione metabolica, mentre uno studio specifico coinvolge pazienti con cirrosi compensata correlata alla MASH.
Questi risultati saranno essenziali per capire se il doppio agonismo GLP-1/glucagone possa offrire benefici che vadano oltre la riduzione del peso, incidendo sul rischio cardiovascolare e sulla progressione della malattia epatica.
Perché questo studio è importante
SYNCHRONIZE-1 dimostra in fase III che il doppio agonismo dei recettori GLP-1 e glucagone può determinare una riduzione clinicamente significativa del peso nelle persone con obesità senza diabete.
Il risultato più interessante non è soltanto il calo ponderale, che ha raggiunto il 16,6% nei partecipanti aderenti al protocollo, ma la possibilità che una quota particolarmente elevata della perdita riguardi il grasso viscerale ed epatico.
Restano però alcuni punti critici: circa un partecipante su cinque ha interrotto la dose più alta per eventi gastrointestinali, non esistono confronti diretti con le principali opzioni già disponibili e non è ancora noto se i miglioramenti osservati si tradurranno in una riduzione degli eventi cardiovascolari o delle complicanze dell’obesità.
Survodutide amplia quindi una classe in rapida evoluzione, nella quale il futuro potrebbe non essere determinato soltanto da quanti chili si perdono, ma dalla qualità del dimagrimento, dagli organi maggiormente protetti e dalla possibilità di mantenere il trattamento nel lungo periodo.
Bibliografia
1. le Roux CW, Wharton S, Startseva E, et al.; SYNCHRONIZE-1 Investigators. Survodutide Once Weekly for the Treatment of Adults with Obesity. N Engl J Med. 2026;395:776-787. doi: 10.1056/NEJMoa2600751.
2. ClinicalTrials.gov. SYNCHRONIZE-1, NCT06066515. Scheda dello studio.
3. Wharton S, Calanna S, Davies M, et al. Survodutide for treatment of obesity: rationale and design of two randomized phase 3 clinical trials. Obesity. 2024. Testo integrale.
Titoli alternativi
• Obesità, con survodutide perdita di peso fino al 16,6% in fase III
• Obesità senza diabete, survodutide riduce il peso e soprattutto la ma