Prevenzione dell’emicrania, atogepant supera topiramato per efficacia e tollerabilità secondo uno studio su Lancet Neurology
Atogepant si dimostra superiore a topiramato nella prevenzione dell’emicrania, sia sul piano della tollerabilità sia su quello dell’efficacia. È quanto emerge dallo studio di fase IIIb TEMPLE, pubblicato su The Lancet Neurology, primo trial randomizzato a confrontare direttamente un trattamento orale specificamente sviluppato per l’emicrania, diretto contro il pathway del CGRP, con una terapia preventiva orale convenzionale e non specifica.
Il dato probabilmente più rilevante sul piano clinico riguarda la persistenza in trattamento: nell’arco di 24 settimane ha interrotto la terapia per eventi avversi il 12% dei pazienti trattati con atogepant contro il 30% di quelli assegnati a topiramato. Ma il vantaggio del gepante non si è limitato alla tollerabilità: il 64% dei pazienti ha ottenuto una riduzione di almeno il 50% dei giorni mensili con emicrania, rispetto al 39% con topiramato.
Lo studio è stato finanziato da AbbVie.
Perché il confronto con topiramato è particolarmente interessante
Topiramato è uno dei farmaci più utilizzati da anni nella profilassi dell’emicrania ed è riconosciuto dalle linee guida come possibile trattamento di prima linea. Il problema è che la sua efficacia può essere condizionata dalla tollerabilità e, di conseguenza, da una scarsa persistenza in terapia.
Nel frattempo, l’introduzione dei farmaci diretti contro il CGRP ha modificato profondamente il panorama terapeutico. Diverse linee guida e position statement internazionali considerano oggi le terapie anti-CGRP tra le possibili opzioni di prima linea.
Mancava però un confronto randomizzato diretto fra un gepante orale e una terapia orale tradizionale. È proprio questo il vuoto che TEMPLE ha cercato di colmare.
Lo studio TEMPLE
Il trial multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e double-dummy è stato condotto in 73 centri di 12 Paesi, Italia compresa.
Sono stati randomizzati 545 adulti di età compresa tra 18 e 80 anni, con emicrania con o senza aura presente da almeno 12 mesi e almeno quattro giorni mensili con emicrania. Circa il 28% soddisfaceva i criteri per emicrania cronica.
I partecipanti hanno ricevuto atogepant 60 mg una volta al giorno oppure topiramato alla dose massima tollerata di 50, 75 o 100 mg/die. Topiramato veniva titolato progressivamente per sei settimane, seguite da 18 settimane di mantenimento.
L’endpoint primario non era l’efficacia, bensì la tollerabilità, misurata attraverso le interruzioni del trattamento dovute agli eventi avversi emergenti.
Interruzioni per eventi avversi: 12% contro 30%
Su questo endpoint la differenza è stata molto marcata. Il trattamento è stato sospeso per eventi avversi da 33 dei 273 pazienti trattati con atogepant (12%) e da 79 dei 267 trattati con topiramato (30%), con un rischio relativo di 0,4 (IC 95% 0,3-0,6; P<0,0001).
Un particolare interessante emerge osservando l’andamento temporale delle interruzioni: le curve hanno iniziato a separarsi già durante le prime sei settimane, corrispondenti alla fase di titolazione di topiramato, e la differenza si è mantenuta per l’intera durata dello studio.
Complessivamente, l’81% dei pazienti assegnati ad atogepant ha completato le 24 settimane senza interrompere prematuramente il trattamento, contro il 63% nel gruppo topiramato.
Più pazienti dimezzano i giorni con emicrania
La superiorità di atogepant è risultata evidente anche negli endpoint di efficacia.
Nei mesi 4-6, il 64% dei pazienti trattati con atogepant ha raggiunto una riduzione di almeno il 50% dei giorni mensili con emicrania, rispetto al 39% con topiramato (RR 1,6; IC 95% 1,4-2,0; P<0,0001).
I giorni mensili con emicrania sono diminuiti in media di 6,3 giorni con atogepant e di 4,5 giorni con topiramato, con una differenza di 1,8 giorni a favore del gepante (P<0,0001).
Un effetto che compare rapidamente
Il paper completo mette in evidenza un dato particolarmente interessante, che secondo me merita di essere sottolineato.
Già dopo il primo mese i giorni mensili con emicrania erano diminuiti di 4,7 giorni con atogepant, rispetto a 2,4 giorni con topiramato. A sei mesi la riduzione raggiungeva rispettivamente 6,4 e 4,7 giorni.
In altre parole, la riduzione osservata dopo un solo mese con atogepant era numericamente equivalente a quella raggiunta con topiramato al sesto mese. Un risultato che suggerisce una maggiore rapidità di insorgenza dell’effetto preventivo con atogepant.
Il vantaggio resta anche considerando solo chi completa il trattamento
Un possibile dubbio interpretativo è che la maggiore efficacia osservata con atogepant possa essere almeno in parte conseguenza dell’elevato numero di interruzioni nel gruppo topiramato.
Gli autori hanno quindi effettuato un’analisi post hoc limitata ai pazienti che hanno completato il trattamento.
Anche in questa popolazione il vantaggio è rimasto evidente: il 74% dei pazienti trattati con atogepant ha ottenuto almeno un dimezzamento dei giorni mensili con emicrania contro il 49% con topiramato. La riduzione dei giorni con emicrania è stata rispettivamente di 6,6 e 5,0 giorni al mese.
Migliorano disabilità, qualità di vita e funzione cognitiva
Il vantaggio di atogepant è stato osservato in tutti e sei gli endpoint secondari gerarchicamente ordinati dello studio.
A 24 settimane il punteggio HIT-6, che misura l’impatto della cefalea sulla vita quotidiana, è migliorato di 11,7 punti con atogepant rispetto a 7,4 punti con topiramato.
Nel dominio Role Function-Restrictive del Migraine-Specific Quality of Life Questionnaire il miglioramento è stato di 33,5 contro 23,1 punti.
Molto netta anche la percezione globale del paziente: il 69% dei partecipanti trattati con atogepant si è dichiarato “molto meglio” o “moltissimo meglio”, rispetto al 37% con topiramato.
Interessante infine il risultato relativo alla funzione cognitiva, un aspetto particolarmente rilevante nell’emicrania. Alla sesta settimana il punteggio PROMIS Cognitive Function-Abilities è migliorato di 5,2 punti con atogepant e di appena 0,2 punti con topiramato.
Sicurezza: due profili differenti
Gli eventi avversi emergenti durante il trattamento sono stati segnalati nel 77% dei pazienti trattati con atogepant e nell’89% di quelli trattati con topiramato; quelli considerati correlati alla terapia rispettivamente nel 56% e 78%.
Particolarmente evidente la differenza nelle parestesie, riportate dal 41% dei pazienti con topiramato contro il 5% con atogepant. I disturbi dell’attenzione sono stati segnalati rispettivamente nel 10% e 7%.
Con atogepant sono risultate invece più frequenti nausea (20% vs 16%) e stipsi (10% vs 5%).
Gli eventi avversi gravi sono stati poco frequenti in entrambi i gruppi: sei casi con atogepant e tre con topiramato. Un solo evento grave, una reazione anafilattica nel gruppo atogepant, è stato ritenuto correlato al trattamento. Non si sono verificati decessi.
Un altro dato interessante riguarda il bicarbonato sierico: una riduzione potenzialmente clinicamente significativa è stata osservata nel 26% dei pazienti trattati con topiramato.
Il commento della professoressa Cristina Tassorelli
In un editoriale di accompagnamento, Cristina Tassorelli, Professore Ordinario di Neurologia presso Università degli Studi di Pavia, sottolinea come TEMPLE offra informazioni che vanno oltre la semplice efficacia. Nella prevenzione dell’emicrania, infatti, il valore di un trattamento dipende non soltanto dalla capacità di ridurre gli attacchi, ma anche dalla sua tollerabilità e dalla possibilità per il paziente di proseguire la terapia nel tempo. Secondo Tassorelli, il confronto diretto tra atogepant e topiramato fornisce quindi evidenze clinicamente rilevanti per orientare in modo più consapevole la scelta della terapia preventiva.
Perché questo studio è importante
TEMPLE non dimostra semplicemente che un farmaco riduce maggiormente il numero di giorni con emicrania. Il suo punto di forza è avere messo a confronto due strategie terapeutiche molto diverse misurando contemporaneamente efficacia, tollerabilità, persistenza e impatto sulla vita del paziente.
Nella terapia preventiva dell’emicrania questi elementi sono strettamente collegati: un trattamento può essere efficace negli studi clinici, ma il suo beneficio nella pratica si riduce notevolmente se gli eventi avversi inducono il paziente ad abbandonarlo.
Il fatto che atogepant sia risultato superiore a topiramato non solo nell’endpoint primario di tollerabilità ma in tutti i sei endpoint secondari prespecificati rafforza l’ipotesi di un possibile spostamento dell’algoritmo terapeutico verso un impiego più precoce dei trattamenti specifici diretti contro il CGRP.
Resta tuttavia un elemento molto concreto: in numerosi sistemi sanitari l’accesso alle terapie anti-CGRP continua a essere condizionato da criteri di rimborsabilità che possono richiedere il precedente fallimento di uno o più farmaci preventivi tradizionali.
Limiti dello studio
TEMPLE presenta alcune limitazioni. La popolazione era composta per l’89% da donne e per il 96% da soggetti bianchi. Mancava inoltre un gruppo placebo e non può essere escluso un possibile effetto nocebo.
Le caratteristiche molto differenti degli eventi avversi dei due farmaci potrebbero inoltre aver consentito ad alcuni pazienti di intuire il trattamento ricevuto. Infine, il protocollo non permetteva di ridurre la dose in risposta agli eventi avversi, una possibilità invece utilizzata nella pratica clinica.
Bibliografia
Reuter U, Van Dycke A, Versijpt J, et al. Tolerability, safety, and efficacy of atogepant versus topiramate in adults with migraine (TEMPLE): a randomised, head-to-head, phase 3b trial. Lancet Neurol. Published online July 23, 2026. doi:10.1016/S1474-4422(26)00214-0.