Nei pazienti con sindrome di Lennox-Gastaut (LGS), il trattamento con fenfluramina si associa a una riduzione delle crisi epilettiche con caduta già nel primo mese di terapia
Nei pazienti con sindrome di Lennox-Gastaut (LGS), il trattamento con fenfluramina si associa a una riduzione delle crisi epilettiche con caduta già nel primo mese di terapia, con un beneficio che tende a consolidarsi nei mesi successivi. Parallelamente, emergono miglioramenti anche nella valutazione globale del paziente effettuata da caregiver e clinici. È quanto indica una nuova analisi post hoc dei dati dello studio registrativo di fase 3 e della sua estensione in aperto, pubblicata su Epilepsia Open.
L’analisi consente soprattutto di osservare la traiettoria della risposta nel tempo, fornendo indicazioni su quanto rapidamente possa manifestarsi l’effetto di fenfluramina e su come questo possa evolvere con la prosecuzione e la titolazione del trattamento.
Una delle epilessie più difficili da controllare
La sindrome di Lennox-Gastaut è una grave encefalopatia epilettica e dello sviluppo che insorge generalmente nell’infanzia ed è caratterizzata dalla presenza di diversi tipi di crisi, spesso farmacoresistenti, associate ad alterazioni elettroencefalografiche e a compromissione cognitiva e comportamentale.
Particolarmente problematiche sono le cosiddette drop seizures, ovvero le crisi che possono provocare improvvise cadute a terra, con conseguente rischio di traumi. La LGS richiede frequentemente l’associazione di più farmaci anticrisi e, nonostante il trattamento, molti pazienti continuano a presentare un importante carico di malattia.
Fenfluramina è un farmaco anticrisi impiegato nel trattamento di alcune forme rare e severe di epilessia, tra cui la sindrome di Dravet e la sindrome di Lennox-Gastaut.
Analizzati 151 pazienti trattati per almeno 12 mesi
Lo studio randomizzato controllato di fase 3 aveva arruolato 263 pazienti, dei quali 247 (93,9%) hanno successivamente proseguito nell’estensione in aperto (OLE). L’analisi post hoc pubblicata su Epilepsia Open ha preso in considerazione i 151 pazienti che avevano completato 12 mesi di trattamento con fenfluramina nell’OLE.
I ricercatori hanno distinto due gruppi: 59 pazienti che nello studio randomizzato avevano ricevuto placebo e hanno iniziato fenfluramina nell’estensione (PBO-FFA) e 92 che avevano ricevuto fenfluramina sia nello studio controllato sia nella successiva fase in aperto (FFA-FFA).
Sono stati valutati nel tempo la frequenza delle crisi associate a cadute, il miglioramento globale attraverso la scala Clinical Global Impression–Improvement (CGI-I), le modifiche della dose e gli eventi avversi.
Riduzione delle crisi evidente già dopo un mese
Il dato forse più significativo riguarda la rapidità della risposta. Tra i pazienti passati dal placebo a fenfluramina, dopo appena un mese di trattamento la frequenza mediana delle crisi con caduta si era ridotta del 32,1% rispetto al basale.
Nei pazienti che assumevano fenfluramina già durante la fase randomizzata la riduzione raggiungeva, nello stesso momento dell’estensione, il 48,5%.
Il beneficio è ulteriormente aumentato con il proseguimento del trattamento e l’incremento della dose media. Tra il quarto e il sesto mese, nel gruppo inizialmente trattato con placebo la riduzione delle crisi con caduta ha raggiunto il 48,2%, un risultato sostanzialmente sovrapponibile al 44,2% osservato nello stesso periodo nei pazienti trattati con fenfluramina fin dall’inizio.
Migliora anche il funzionamento globale
L’analisi non si è limitata al conteggio delle crisi. Attraverso la scala CGI-I sono state infatti valutate variazioni più complessive delle condizioni del paziente, considerando clinicamente significativo un giudizio di “molto migliorato” o “moltissimo migliorato”.
A 12 mesi, tra i pazienti che avevano iniziato fenfluramina dopo il placebo, un miglioramento clinicamente significativo è stato segnalato nel 52,6% dei casi dai genitori o caregiver e nel 46,3% dagli sperimentatori.
Percentuali molto simili sono state riscontrate tra i pazienti trattati continuativamente con fenfluramina: rispettivamente 50,0% e 50,5%.
Il dato è interessante perché suggerisce che il beneficio percepito possa andare oltre la semplice diminuzione numerica delle crisi, coinvolgendo più in generale le condizioni del paziente nella vita quotidiana.
Gli eventi avversi tendono a diminuire nel tempo
Il profilo di sicurezza è risultato coerente con quello già noto per fenfluramina. Nei pazienti che iniziavano il trattamento nell’estensione si è osservato inizialmente un aumento degli eventi avversi emergenti dal trattamento, come riduzione dell’appetito, sonnolenza, affaticamento, diarrea, febbre e nasofaringite.
Per diversi degli eventi più comuni – in particolare riduzione dell’appetito, sonnolenza, affaticamento e diarrea – l’incidenza è successivamente diminuita con la prosecuzione della terapia.
Perché questa analisi è importante
Gli studi randomizzati stabiliscono se un trattamento funziona, ma dicono meno su una domanda molto pratica per medici e famiglie: quanto bisogna aspettare prima di capire se il paziente sta rispondendo?
Questi dati suggeriscono che con fenfluramina un segnale di efficacia possa essere evidente già nelle prime settimane e che il beneficio possa aumentare nei mesi successivi parallelamente alla titolazione della dose. Inoltre, la convergenza dei risultati tra pazienti che iniziavano il farmaco nell’estensione e quelli già in trattamento rafforza l’ipotesi di un effetto mantenuto nel tempo.
Va comunque ricordato che si tratta di una analisi post hoc e che la fase di estensione era in aperto. Inoltre, l’analisi a 12 mesi riguarda 151 dei 247 pazienti entrati nell’OLE: aspetti che impongono prudenza nell’interpretazione dei risultati e non consentono di attribuire alla valutazione del CGI-I lo stesso grado di evidenza di un confronto randomizzato e in cieco.
Fenfluramina, un meccanismo particolare tra i farmaci anticrisi
Fenfluramina ha un meccanismo d’azione multimodale. La sua attività anticrisi viene attribuita principalmente alla modulazione della trasmissione serotoninergica, attraverso l’aumento del rilascio di serotonina e l’interazione con diversi recettori 5-HT. A questa attività si aggiunge la modulazione positiva del recettore sigma-1, coinvolto nella regolazione dell’eccitabilità neuronale.
Questa combinazione di meccanismi potrebbe contribuire all’attività osservata nelle encefalopatie epilettiche e dello sviluppo farmacoresistenti, come la sindrome di Dravet e la Lennox-Gastaut.