Tumore del polmone: con un follow-up più lungo, ivonescimab più chemioterapia ha ridotto del 24% il rischio di morte rispetto alla sola chemioterapia
Con un follow-up più lungo, ivonescimab più chemioterapia ha ridotto del 24% il rischio di morte rispetto alla sola chemioterapia, sia nella popolazione complessiva sia nei pazienti arruolati in Europa e Nord America. I risultati aggiornati dello studio HARMONi sono stati trasmessi alla Fda, che dovrebbe pronunciarsi entro il 14 novembre 2026. Mancano tuttavia ancora i dati completi, compresi intervalli di confidenza e mediane di sopravvivenza.
Si rafforzano le evidenze a favore di ivonescimab, anticorpo bispecifico diretto contemporaneamente contro PD-1 e VEGF, nel trattamento del tumore del polmone non a piccole cellule con mutazione di EGFR progredito dopo una terapia con un inibitore tirosin-chinasico di terza generazione.
Un’analisi aggiornata dello studio globale di fase III HARMONi, con un follow-up più lungo dei pazienti occidentali, ha mostrato per la combinazione di ivonescimab e chemioterapia un hazard ratio per la sopravvivenza globale pari a 0,76 rispetto alla sola chemioterapia. Il dato corrisponde a una riduzione relativa del 24% del rischio di morte ed è risultato identico nella popolazione complessiva intention-to-treat e nel sottogruppo di pazienti arruolati in Europa e Nord America.
Summit Therapeutics ha comunicato di avere trasmesso i nuovi risultati alla Food and Drug Administration statunitense, che sta valutando la domanda di autorizzazione per ivonescimab in questa indicazione. La decisione dell’agenzia è prevista entro il 14 novembre 2026.
Lo studio HARMONi
HARMONi è uno studio internazionale, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, che ha coinvolto 438 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamoso, localmente avanzato o metastatico, caratterizzato da una mutazione di EGFR.
Tutti i partecipanti avevano già ricevuto un inibitore di EGFR di terza generazione, come osimertinib, ma la malattia era successivamente progredita. I pazienti sono stati assegnati a ivonescimab più una doppietta chemioterapica a base di platino oppure a placebo più la stessa chemioterapia.
Lo studio aveva due endpoint primari: la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale.
Il primo obiettivo era già stato raggiunto: l’aggiunta di ivonescimab alla chemioterapia aveva ridotto del 48% il rischio di progressione o morte, con un hazard ratio di 0,52. La sopravvivenza libera da progressione mediana era stata di 6,8 mesi con ivonescimab e di 4,4 mesi con la sola chemioterapia.
Anche il tasso di risposta obiettiva era risultato superiore con il bispecifico, pari al 45% rispetto al 34% del gruppo di controllo. La durata mediana della risposta era stata rispettivamente di 7,6 e 4,2 mesi.
Il nodo della sopravvivenza globale
I risultati iniziali sulla sopravvivenza globale avevano tuttavia sollevato alcuni interrogativi. Nell’analisi primaria prespecificata, effettuata nell’aprile 2025, ivonescimab aveva mostrato una tendenza favorevole, ma la differenza non aveva raggiunto formalmente la significatività statistica.
La sopravvivenza globale mediana era stata di 16,8 mesi con ivonescimab più chemioterapia e di 14 mesi con la sola chemioterapia. L’hazard ratio era pari a 0,79, con un intervallo di confidenza al 95% compreso tra 0,62 e 1,01 e un valore di p di 0,057.
Il dato era particolarmente difficile da interpretare nei pazienti occidentali, il cui follow-up mediano era in quel momento di appena 9,2 mesi, quindi nettamente inferiore alla sopravvivenza mediana osservata nello studio. In questa prima analisi, l’hazard ratio per la sopravvivenza globale nel sottogruppo occidentale era pari a 0,98, sostanzialmente privo di un beneficio evidente.
Una seconda analisi, condotta nel settembre 2025, aveva mostrato nella popolazione complessiva un hazard ratio di 0,78, con un intervallo di confidenza compreso tra 0,62 e 0,98 e un valore nominale di p di 0,0332. Nel sottogruppo occidentale, seguito per una mediana di 13,7 mesi, l’hazard ratio era migliorato da 0,98 a 0,84.
Con il follow-up più lungo il beneficio appare omogeneo
La nuova analisi utilizza un cut-off dei dati di giugno 2026. Il follow-up mediano dei pazienti occidentali è salito a 23,2 mesi, mentre per quelli asiatici è rimasto fissato a 32,7 mesi.
Con questa maggiore durata dell’osservazione, l’hazard ratio per la sopravvivenza globale è risultato pari a 0,76 sia nella popolazione complessiva sia nel sottogruppo occidentale. Il dato suggerisce quindi che la differenza inizialmente osservata tra le regioni fosse almeno in parte dovuta alla maturità molto diversa del follow-up.
Secondo Summit, i risultati nei pazienti nordamericani ed europei sono ora coerenti, per entità del beneficio, con quelli osservati nei pazienti asiatici.
Resta tuttavia necessaria una certa cautela. L’azienda non ha ancora comunicato per l’analisi di giugno le mediane aggiornate di sopravvivenza, gli intervalli di confidenza dell’hazard ratio e il valore di p. Questi dati saranno presentati nel corso di un futuro congresso medico e saranno fondamentali per stabilire la solidità statistica del risultato.
Sicurezza, nessun nuovo segnale
Nel nuovo cut-off non sono emersi ulteriori segnali di sicurezza e il profilo della combinazione è stato definito accettabile e gestibile, in linea con le precedenti analisi dello studio HARMONi.
Nei dati precedentemente presentati, gli eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o superiore erano stati osservati nel 50% dei pazienti trattati con ivonescimab più chemioterapia e nel 42,2% di quelli assegnati alla sola chemioterapia.
Le interruzioni di ivonescimab o placebo dovute a eventi avversi correlati al trattamento erano state rispettivamente del 7,3% e del 5%. I decessi considerati correlati alla terapia erano risultati pari all’1,8% nel gruppo ivonescimab e al 2,3% nel gruppo di controllo. Gli eventi emorragici di grado 3 o superiore, un rischio di particolare interesse per i farmaci diretti contro VEGF, erano stati riportati nello 0,9% dei pazienti trattati con il bispecifico.
Come agisce ivonescimab
Ivonescimab è un anticorpo bispecifico tetravalente progettato per bloccare simultaneamente PD-1 e VEGF, riunendo in una sola molecola due strategie già consolidate in oncologia: la riattivazione della risposta immunitaria contro il tumore e l’inibizione della formazione dei vasi sanguigni che ne sostengono la crescita.
Il legame con PD-1 impedisce al tumore di disattivare i linfociti T, mentre il blocco di VEGF contrasta l’angiogenesi e può contribuire a rendere il microambiente tumorale più favorevole all’attività del sistema immunitario.
La molecola è stata inoltre progettata per aumentare la propria capacità di legarsi a PD-1 in presenza di VEGF, due bersagli spesso abbondanti nel tessuto tumorale. L’obiettivo è concentrare maggiormente l’attività del farmaco nel microambiente neoplastico e limitare l’esposizione dei tessuti sani, anche se questo potenziale vantaggio deve essere confermato clinicamente.
Un risultato già osservato nello studio cinese
Ivonescimab è stato sviluppato dalla società cinese Akeso, che nel 2022 ne ha concesso a Summit i diritti per Stati Uniti, Europa e altri territori. Il farmaco è stato approvato per la prima volta in Cina nel maggio 2024, sulla base dello studio di fase III HARMONi-A, condotto in una popolazione simile di pazienti con tumore polmonare EGFR mutato progredito dopo TKI.
Nell’analisi finale di HARMONi-A, ivonescimab più chemioterapia ha ridotto del 26% il rischio di morte rispetto alla sola chemioterapia, con un hazard ratio di 0,74 e un valore di p di 0,019. Il risultato aveva fornito la prima dimostrazione statisticamente significativa di un beneficio di sopravvivenza globale per questa strategia terapeutica nel setting post-TKI.
Perché questi dati sono importanti
I pazienti con tumore del polmone EGFR mutato ottengono spesso risposte prolungate agli inibitori tirosin-chinasici, ma quasi inevitabilmente sviluppano una resistenza e vanno incontro a progressione. Dopo il fallimento di un TKI di terza generazione, le possibilità terapeutiche rimangono limitate e il beneficio dell’immunoterapia convenzionale è generalmente inferiore rispetto a quello osservato nei tumori privi di mutazioni di EGFR.
HARMONi mostra che l’integrazione, in un’unica molecola, del blocco di PD-1 e VEGF può rendere l’immunoterapia più efficace in questa popolazione difficile da trattare. Il beneficio sulla sopravvivenza libera da progressione è già chiaro, mentre la nuova analisi suggerisce che il vantaggio possa tradursi anche in un prolungamento della sopravvivenza globale, compresi i pazienti europei e nordamericani.
Il dato aggiornato rafforza quindi il dossier regolatorio, ma non chiude definitivamente la questione. Prima di trarre conclusioni sarà necessario conoscere i risultati completi dell’analisi di giugno, verificare la significatività statistica e valutare le curve di sopravvivenza, le mediane e i risultati nei diversi sottogruppi.
Bibliografia
Summit Therapeutics. Ivonescimab plus chemotherapy shows consistent, favorable overall survival results in Western and Asian patients in updated analysis from global Phase III HARMONi study. Comunicato stampa, 22 luglio 2026.
Summit Therapeutics. Summit Therapeutics reports financial results and operational progress for the third quarter and nine months ended September 30, 2025. 20 ottobre 2025.
Akeso. Ivonescimab HARMONi-A study final overall survival analysis results presented at SITC 2025 with OS HR=0.74. 7 novembre 2025.
ClinicalTrials.gov. Ivonescimab combined with chemotherapy in patients with EGFR-mutated non-small cell lung cancer after progression on third-generation EGFR-TKI therapy: HARMONi. NCT06396065.