Per la prima volta una terapia con cellule CAR-T allogeniche ‘off-the-shelf’ ha dimostrato di indurre remissioni durature in pazienti con un tumore del rene solido avanzato
Per la prima volta una terapia con cellule CAR-T allogeniche ‘off-the-shelf’ ha dimostrato di indurre remissioni durature in pazienti con un tumore solido avanzato. I risultati completi dello studio di fase 1a/b TRAVERSE, pubblicati sul Journal of Clinical Oncology, mostrano che il trattamento con ALLO-316, cellule CAR-T dirette contro il bersaglio CD70, ha prodotto risposte cliniche significative in pazienti con carcinoma a cellule renali metastatico fortemente pretrattati, aprendo nuove prospettive per l’impiego delle terapie cellulari anche nei tumori solidi, oltre che nelle neoplasie ematologiche.
Una CAR-T pronta all’uso
Le CAR-T hanno rivoluzionato il trattamento di leucemie, linfomi e mieloma multiplo, ma il loro sviluppo nei tumori solidi era stato finora ostacolato da numerose difficoltà, tra cui la scarsa espansione delle cellule T nel microambiente tumorale, la loro limitata persistenza e i meccanismi di immunoevasione messi in atto dal tumore.
A differenza delle CAR-T autologhe già disponibili nella pratica clinica ematologica, che vengono prodotte utilizzando i linfociti del singolo paziente, ALLO-316 è una CAR-T allogenica, preparata a partire da cellule T di donatori sani e disponibile ‘off-the-shelf’, cioè pronta all’uso quando ve ne sia necessità. Questo approccio consente di ridurre drasticamente i tempi di produzione: nello studio il tempo mediano tra l’arruolamento e l’infusione della terapia è stato di appena 4 giorni.
La terapia riconosce come bersaglio CD70, una proteina frequentemente sovraespressa nel carcinoma renale, e incorpora la piattaforma brevettata Dagger, progettata per favorire l’espansione e la persistenza delle cellule CAR-T anche nei tumori solidi, limitandone al tempo stesso il rigetto immunologico.
Lo studio TRAVERSE
TRAVERSE (NCT04696731) è un trial multicentrico di fase 1a/1b, first-in-human, che ha valutato ALLO-316, una CAR-T allogenica sviluppata da Allogene Therapeutics nell’ambito della collaborazione con l’MD Anderson Cancer Center di Houston, in pazienti con carcinoma renale avanzato/metastatico, in progressione dopo essere stati trattati con inibitori dei checkpoint immunitari e almeno una terapia target anti-VEGFR.
Nella parte di fase 1b del trial, quella di dose-expansion, sono stati arruolati 23 pazienti, di cui 22 sottoposti alla linfodeplezione standard con fludarabina e ciclofosfamide; di questi, 20 sono stati trattati con una singola dose pari a 80 × 106 cellule CAR-T ALLO-316.
Risposte nel 31% dei pazienti con elevata espressione di CD70
In questi 20 pazienti, il tasso di risposta obiettiva (ORR) confermata è risultato del 25%, salendo al 31% nei pazienti i cui tumori esprimevano livelli elevati di CD70 (con un Tumor Proportion Score ≥50%).
Ancora più rilevante è la durata delle risposte: tutti i pazienti responder con elevata espressione di CD70 erano ancora liberi da progressione al momento dell’analisi, con risposte comprese tra 8 mesi e oltre 18 mesi, mentre in questi pazienti la durata mediana della risposta e la sopravvivenza globale (OS) mediana non erano ancora state raggiunte. Nel complesso della popolazione arruolata nella fase 1b la mediana di OS è risultata, invece, pari a 15,2 mesi.
Profilo di sicurezza gestibile
Il profilo di sicurezza e tollerabilità delle CAR-T ALLO-316 è stato considerato dagli sperimentatori gestibile con strategie di prevenzione e gestione della sindrome di ematotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie (IEC-HS, una complicanza infiammatoria rara ma potenzialmente grave delle terapie cellulari), senza perdere in efficacia. Gli episodi di IEC-HS sono stati nella maggior parte dei casi lievi o moderati.
La maggior parte degli effetti avversi di grado 3 o superiore è stata, invece, di tipo ematologico.
Durante la fase 1b, la sindrome da rilascio di citochine (CRS) è stata osservata nel 68,2% dei pazienti, ma nessun episodio è stato di grado 3 o superiore.
In questa fase, inoltre, non sono stati registrati eventi avversi di grado 5 correlati al trattamento.
Un passo avanti per le CAR-T nei tumori solidi
Secondo gli autori, i dati dello studio forniscono una proof-of-concept che dimostra come una CAR-T allogenica possa espandersi, infiltrare il tumore e mantenere un’attività antitumorale prolungata anche nei tumori solidi, tradizionalmente considerati uno degli ambiti più difficili per la terapia con CAR-T.
I risultati supportano, quindi, il proseguimento dello sviluppo clinico di ALLO-316 in un successivo studio di fase 2 e potrebbero aprire la strada allo sviluppo di nuove CAR-T per altri tumori solidi.
Bibliografia
S.A. Srour, et al. Allogeneic CD70-Targeted Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy in Advanced Clear Cell Renal Cell Carcinoma: Results of the Phase 1 TRAVERSE Trial. J. Clin Oncol. 2026. https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO-26-00388?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed