Lupus, obinutuzumab centra l’endpoint primario del trial ALLEGORY: risposta SRI-4 al 76,7% e meno recidive ad un anno
In pazienti con lupus eritematoso sistemico (LES) attivo, esclusi quelli con nefrite lupica proliferativa o membranosa recente o con coinvolgimento renale severo, il trattamento con obinutuzumab – aggiunto alla terapia standard – ha mostrato superiorità rispetto al placebo. Questo il responso dello studio di fase 3 ALLEGORY. recentemente pubblicato su NEJM. Nello specifico, il trattamento con obinutuzumab ha dimostrato, alla settimana 52, il raggiungimento della risposta SRI-4 nel 76,7% dei pazienti trattati rispetto al 53,5% dei pazienti del gruppo placebo, per una differenza aggiustata di 23,1 punti percentuali.
Non solo: il farmaco ha migliorato anche tutti gli endpoint secondari chiave, inclusi la risposta BICLA, la riduzione sostenuta dei glucocorticoidi (GC), la risposta SRI-6 e il tempo alla prima recidiva BILAG.
Il profilo di sicurezza è risultato coerente con quello atteso per la deplezione B-cellulare, con più infezioni e reazioni infusionali ma senza nuovi segnali inattesi.
Se approvato, obinutuzumab sarebbe la prima terapia anti-CD20 di tipo II per il LES a colpire direttamente le cellule B, un fattore chiave dell’infiammazione e dell’attività della malattia.
Razionale e obiettivi dello studio
Negli ultimi anni il trattamento del LES si è ampliato con l’arrivo di nuove terapie biologiche, ma molti pazienti continuano ad avere attività persistente, accumulo di danno d’organo, tossicità da glucocorticoidi o riacutizzazioni. Le raccomandazioni ACR ed EULAR sottolineano l’importanza di iniziare precocemente le terapie mirate e di perseguire obiettivi treat-to-target (idealmente remissione o bassa attività di malattia con minimo impiego di steroidi) Le cellule B hanno un ruolo centrale nella patogenesi del lupus, attraverso la produzione di autoanticorpi, la presentazione dell’antigene e la secrezione di citochine.
Obinutuzumab è un anticorpo monoclonale anti-CD20 di tipo II, glicoingegnerizzato, già approvato per la nefrite lupica attiva e impiegato da tempo in oncoematologia. Rispetto agli anti-CD20 di tipo I tradizionali come rituximab, è progettato per indurre una deplezione più profonda dei linfociti B attraverso una maggiore apoptosi cellulare diretta e una maggiore attività citotossica e fagocitica anticorpo-dipendente, con minore dipendenza dalla citotossicità mediata dal complemento. Nel lupus, dove il complemento è spesso consumato, la minore dipendenza da questo pathway può favorire una deplezione B-cellulare più robusta attraverso i meccanismi alternativi sopra citati.
Lo studio ALLEGORY ha valutato efficacia e sicurezza di obinutuzumab, rispetto al placebo, come aggiunta alla terapia standard in adulti con LES attivo non dominato da nefrite lupica proliferativa o membranosa.
Disegno dello studio
ALLEGORY è un trial multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in 14 Paesi. Sono stati inclusi nel trial pazienti adulti tra 18 e 75 anni con LES secondo i criteri EULAR-ACR 2019, attività di malattia significativa e terapia standard stabile.
I pazienti dovevano avere un indice SLEDAI-2K almeno pari a 8, escludendo i punti per alopecia, cefalea o febbre, almeno un dominio BILAG A o due domini BILAG B, Physician’s Global Assessment almeno pari a 1 e sieropositività per gli anticorpi ANA, anti-dsDNA o anti-Sm, associata a bassi livelli di complemento C3, C4 o CH50.
Erano esclusi dal trial i pazienti con nefrite lupica proliferativa o membranosa documentata nei sei mesi precedenti, rapporto proteine/creatinina urinario superiore a 3,5, LES severamente attivo del sistema nervoso centrale o recente trattamento anti-CD19/anti-CD20 con persistenza di deplezione B-cellulare.
Complessivamente, 303 pazienti sono stati randomizzati secondo uno schema 1:1: 151 a obinutuzumab e 152 a placebo. Obinutuzumab era somministrato per via endovenosa alla dose di 1000 mg al giorno 1 e alle settimane 2, 24 e 26, dopo premedicazione con metilprednisolone, paracetamolo o acetaminofene e difenidramina. La malattia e la sicurezza sono state monitorate ogni quattro settimane fino alla settimana 52. Nei pazienti in prednisone superiore a 5 mg/die era richiesto un tentativo di tapering, se l’attività di malattia era migliorata o stabile.
L’endpoint primario era rappresentato dalla risposta SRI-4 alla settimana 52 (NdR: l’SLE Responder Index 4, usato negli studi clinici, valuta la presenza/assenza delle manifestazioni senza misurarne la gravità).
Gli endpoint secondari chiave, testati gerarchicamente, includevano la risposta BICLA (NdR: miglioramento dell’attività di malattia nei domini BILAG senza peggioramenti in altri domini o nella valutazione globale), la riduzione sostenuta della dose di glucocorticoidi a 7,5 mg/die o meno, la risposta SRI-4 sostenuta (NdR: risposta clinica mantenuta dalla settimana 40 alla 52, definita da una riduzione di almeno 4 punti dello SLEDAI-2K – un indice composito di attività del lupus che attribuisce un punteggio a manifestazioni cliniche e laboratoristiche della malattia – senza peggioramento BILAG o PGA), la risposta SRI-6 (NdR: versione più stringente dell’SRI, con riduzione di almeno 6 punti dello SLEDAI-2K) e il tempo alla prima riacutizzazione definita da BILAG (NdR: intervallo fino alla prima recidiva valutato secondo i criteri BILAG).
Risultati principali
Risposta SRI-4 nettamente superiore al placebo
Alla settimana 52, obinutuzumab ha raggiunto l’endpoint primario. La risposta SRI-4 è stata osservata nel 76,7% dei pazienti trattati rispetto al 53,5% nel gruppo placebo. La differenza aggiustata era pari al 23,1% (IC95: 12,5-33,6; p<0,001).
Il dato è particolarmente rilevante perché la popolazione aveva attività di malattia elevata: il punteggio SLEDAI-2K medio era circa 13 in entrambi i gruppi e oltre il 64% dei pazienti aveva SLEDAI-2K pari o superiore a 12.
Beneficio coerente su tutti gli endpoint secondari chiave
Obinutuzumab è risultato superiore al placebo anche su tutti gli endpoint secondari chiave. La risposta BICLA alla settimana 52 è stata del 62% contro il 40,1%, con differenza aggiustata del 21,9%.
Tra i pazienti che assumevano almeno 10 mg/die di prednisone o equivalente al basale, una riduzione sostenuta della dose a 7,5 mg/die o meno dalla settimana 40 alla 52 è stata ottenuta dall’80% dei pazienti con obinutuzumab rispetto al 54,1% di quelli del gruppo placebo. Questo risultato segnala un effetto steroid-sparing clinicamente importante, in linea con l’obiettivo di ridurre l’esposizione cumulativa ai glucocorticoidi.
Anche la risposta SRI-4 sostenuta tra le settimane 40 e 52 è stata più frequente con obinutuzumab (72% vs. 46,4%), così come la risposta SRI-6 alla settimana 52 (68,9% vs. 38,9%).
Il rischio alla prima recidiva BILAG è risultato inferiore: il 33,8% dei pazienti trattati con obinutuzumab è andato incontro a riacutizzazione di malattia rispetto al 48,7% dei pazienti del gruppo placebo ( hazard ratio: 0,58).
Remissione e bassa attività di malattia: segnali favorevoli
Tra gli endpoint secondari aggiuntivi è emerso che la risposta DORIS alla settimana 52 è stata osservata nel 33,8% dei pazienti trattati con obinutuzumab rispetto al 13,8% con placebo. La LLDAS, invece, è stata raggiunta dal 57,6% dei pazienti trattati con l’anti CD20 vs. il 25% dei pazienti del gruppo placebo.
Per quanto questi risultati vadano interpretati come esplorativi, sono apparsi coerenti con i requisiti di una strategia treat-to-target: non solo riduzione dell’attività di malattia, ma raggiungimento di stati clinici più vicini alla remissione o alla bassa attività, con limiti stringenti all’uso di prednisone.
Deplezione B-cellulare rapida e persistente
Obinutuzumab ha indotto una deplezione periferica delle cellule B CD19-positive già dopo la prima infusione. Alla settimana 2, il 98,5% dei pazienti trattati mostrava deplezione completa, rispetto al 5,6% nel gruppo placebo. La deplezione si è mantenuta superiore al 92% per tutto il periodo di 52 settimane.
Si sono osservati anche segnali sierologici favorevoli, con maggiore normalizzazione di C3, C4 e anti-dsDNA nei pazienti trattati. I livelli di IgG sono rimasti nel range di normalità in entrambi i gruppi durante il follow-up.
Sicurezza: più infezioni e reazioni infusionali, ma nessun nuovo segnale
Gli eventi avversi sono stati più frequenti con obinutuzumab (88,7% vs 81,5% con placebo). Gli eventi avversi seri si sono verificati nel 15,9% dei pazienti trattati con l’anti CD20 sperimentale rispetto all’11,9% dei pazienti del gruppo placebo, mentre gli eventi di grado 3 o superiore nel 16,6% rispetto al 13,9%.
Le infezioni erano più comuni con obinutuzumab (68,2% vs 54,3%), e le infezioni serie (8,6% vs. 4,6%). Le reazioni correlate all’infusione si sono verificate nell’11,9% dei pazienti con obinutuzumab e nel 3,3% con placebo, prevalentemente di grado 1 o 2 e soprattutto alla prima infusione.
Non sono stati osservati casi di riattivazione dell’epatite B o leucoencefalopatia multifocale progressiva. Eventi di neutropenia correlata al farmaco si sono verificati nel 4,6% dei pazienti trattati con obinutuzumab e nel 2, con placebo; si sono risolti in media entro 35 giorni.
In conclusione
I risultati dello studio ALLEGORY rafforzano il razionale della deplezione B-cellulare nel LES attivo. Obinutuzumab, aggiunto alla terapia standard, ha migliorato in modo significativo la risposta clinica rispetto al placebo, con beneficio coerente sull’endpoint primario SRI-4 e su tutti gli endpoint secondari chiave.
Il valore clinico del risultato riguarda soprattutto due aspetti centrali nella gestione a lungo termine del lupus: la possibilità di ridurre l’esposizione ai glucocorticoidi e la minore incidenza di recidive. Anche il raggiungimento della remissione DORIS e della LLDAS (in questo caso valutate come endpoint solo esplorativi) è risultato più favorevoli con obinutuzumab, in linea con un approccio treat-to-target orientato al raggiungimento della remissione o della LLDAS con basse dosi di steroide.
Roche, azienda responsabile dello sviluppo del farmaco, ha dichiarato che i dati di ALLEGORY sono già in condivisione con gli enti regolatori (Fda ed Ema), con l’obiettivo di portare la terapia ai pazienti con LES il più rapidamente possibile; negli Stati Uniti, il farmaco è in partnership con Biogen.
Bibliografia
Furie RA et al; REGENCY Trial Investigators. Efficacy and Safety of Obinutuzumab in Active Lupus Nephritis. N Engl J Med. 2025 Apr 17;392(15):1471-1483. doi: 10.1056/NEJMoa2410965. Epub 2025 Feb 7. PMID: 39927615.
Leggi