Tumore al seno, il Chmp raccomanda l’approvazione di camizestrant prima della progressione radiologica
Dopo il parere positivo espresso dal Committee for Medicinal Products for Human Use per il trattamento del carcinoma mammario ER-positivo/HER2-negativo avanzato o metastatico con mutazione ESR1, AstraZeneca si avvicina alla prima approvazione globale del suo SERD orale di nuova generazione camizestrant
Se confermata dalla Commissione Europea, l’autorizzazione riguarderà pazienti adulte con tumore mammario localmente avanzato o metastatico che sviluppano mutazioni ESR1 durante la terapia endocrina di prima linea associata a un inibitore CDK4/6, ma senza evidenza radiologica di progressione di malattia.
Il farmaco sarà commercializzato con il nome di Etcamah.
Europa e Stati Uniti divergono sul valore clinico del trial
La decisione europea assume particolare rilievo perché arriva a poche settimane dal parere molto più critico espresso negli Stati Uniti. Ad aprile, infatti, un advisory committee della Food and Drug Administration aveva votato 6 a 3 contro il riconoscimento di un beneficio clinicamente rilevante sulla base dei dati dello studio registrativo SERENA-6.
Al centro delle perplessità americane vi erano soprattutto il disegno dello studio, la modalità di valutazione della progression free survival (PFS) e l’assenza di dati maturi di overall survival.
Il CHMP europeo ha invece ritenuto sufficientemente robusti i risultati dello studio, sottolineando il beneficio ottenuto con il passaggio precoce a camizestrant al momento della comparsa della mutazione ESR1, identificata tramite monitoraggio molecolare durante il trattamento endocrino.
Il razionale biologico: anticipare la resistenza endocrina
Camizestrant appartiene alla classe dei SERD (Selective Estrogen Receptor Degrader), molecole progettate per degradare il recettore degli estrogeni e bloccarne in modo più completo il segnale proliferativo.
Le mutazioni ESR1 rappresentano uno dei principali meccanismi di resistenza acquisita agli inibitori dell’aromatasi nel carcinoma mammario HR-positivo metastatico. Queste alterazioni rendono il recettore estrogenico attivo anche in assenza di estrogeni, riducendo progressivamente l’efficacia della terapia endocrina standard.
La strategia studiata in SERENA-6 punta proprio a intercettare precocemente queste mutazioni attraverso biopsia liquida e monitoraggio del DNA tumorale circolante (ctDNA), consentendo il passaggio tempestivo a camizestrant prima della progressione radiologica.
Si tratta di un approccio particolarmente innovativo perché sposta il trattamento verso una medicina “molecularly guided”, basata sull’evoluzione biologica del tumore più che sulla sola progressione clinica.
I dati dello studio SERENA-6
Nello studio di fase 3 SERENA-6, presentato all’American Society of Clinical Oncology 2025, il passaggio a camizestrant in combinazione con un inibitore CDK4/6 ha ridotto del 56% il rischio di progressione o morte rispetto alla prosecuzione dell’inibitore dell’aromatasi associato al CDK4/6 inhibitor.
l Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP) dell’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha basato il proprio parere positivo sui risultati dello studio registrativo di fase III SERENA-6, presentati al Congresso Annuale 2025 dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) e pubblicati contemporaneamente sul New England Journal of Medicine.
In un’analisi ad interim pianificata, la combinazione contenente camizestrant ha ridotto del 56% il rischio di progressione della malattia o morte rispetto al trattamento standard con un inibitore dell’aromatasi (anastrozolo o letrozolo) associato a un inibitore di CDK4/6 ( hazard ratio [HR] 0,44; intervallo di confidenza [IC] 95% 0,31-0,60; p<0,00001; sopravvivenza libera da progressione [PFS] mediana di 16,0 mesi versus 9,2 mesi).
Al momento dell’analisi ad interim, i dati relativi agli endpoint secondari chiave — tempo alla seconda progressione di malattia (PFS2) e sopravvivenza globale (OS) — erano ancora immaturi.
Tuttavia, una successiva analisi pre-pianificata ha mostrato un beneficio statisticamente significativo e clinicamente rilevante sulla PFS2, pari a 25,7 mesi rispetto a 19,1 mesi a favore della combinazione con camizestrant (HR 0,63; IC 95% 0,46-0,86; p=0,00373). Anche i dati di sopravvivenza globale hanno continuato a maturare a favore della combinazione con camizestrant (HR 0,87; IC 95% 0,57-1,30).
Lo studio proseguirà per valutare ulteriormente la sopravvivenza globale come endpoint secondario chiave.
La PFS2 (Progression-Free Survival 2) misura il tempo che passa dall’inizio della terapia fino alla seconda progressione della malattia o alla morte, quindi anche dopo la linea terapeutica successiva.
A differenza della PFS classica — che si ferma alla prima progressione — la PFS2 aiuta a capire se il beneficio di una terapia si mantiene nel lungo termine e lungo tutto il percorso terapeutico del paziente.
Nel caso di SERENA-6 è particolarmente importante perché suggerisce che il passaggio precoce a camizestrant, guidato dalla mutazione ESR1, potrebbe migliorare non solo il controllo immediato della malattia ma anche l’evoluzione successiva del tumore.
Un possibile cambio di paradigma
L’attuale quadro terapeutico del carcinoma mammario metastatico HR-positivo/HER2-negativo sta attraversando una fase di profonda evoluzione, guidata soprattutto dal tentativo di ritardare o superare la resistenza endocrina. Oggi lo standard di prima linea si basa sull’associazione tra terapia endocrina — generalmente un inibitore dell’aromatasi — e inibitori di CDK4/6, strategia che ha trasformato la prognosi di queste pazienti prolungando significativamente la progression free survival.
Tuttavia, quasi inevitabilmente, nel tempo emergono meccanismi di resistenza acquisita, tra cui le mutazioni del gene ESR1, che rappresentano uno dei driver biologici più rilevanti della progressione durante terapia endocrina. In questo scenario si inseriscono i SERD (Selective Estrogen Receptor Degrader), farmaci progettati per degradare il recettore estrogenico e bloccarne l’attività in modo più completo rispetto alle terapie endocrine tradizionali.
Per anni il riferimento della classe è stato fulvestrant, SERD intramuscolare che però presenta limiti pratici e farmacocinetici legati alla somministrazione e alla biodisponibilità. Da qui è nata la corsa allo sviluppo dei SERD orali, capaci di garantire maggiore esposizione sistemica e potenzialmente una più efficace degradazione del recettore.
Il primo SERD orale ad aver ottenuto approvazioni regolatorie è stato elacestrant, attualmente utilizzato nelle pazienti con mutazione ESR1 dopo progressione a precedente terapia endocrina. Il suo posizionamento si colloca quindi in una fase successiva della malattia, quando la resistenza endocrina è già clinicamente manifesta.
Camizestrant di AstraZeneca propone invece un paradigma differente: utilizzare il monitoraggio del DNA tumorale circolante per identificare precocemente la comparsa delle mutazioni ESR1 e modificare la terapia prima ancora della progressione radiologica. Lo studio SERENA-6 introduce quindi un concetto di “switch molecolare precoce”, potenzialmente destinato a ridefinire la gestione della malattia metastatica endocrino-sensibile.
Parallelamente, altri SERD orali sono in sviluppo avanzato, tra cui imlunestrant di Lilly, giredestrant di Roche e vepdegestrant sviluppato da Pfizer e Arvinas, anche se con risultati finora eterogenei. Alcuni programmi clinici hanno infatti incontrato difficoltà nel dimostrare un vantaggio clinicamente significativo rispetto agli standard attuali, segno che la sfida non riguarda solo l’efficacia farmacologica della degradazione del recettore estrogenico, ma anche il corretto posizionamento terapeutico, la selezione biologica delle pazienti e il timing ottimale di utilizzo.
Di fatto, il settore si sta progressivamente spostando da una logica puramente “drug-centered” a una strategia sempre più guidata dalla biologia dinamica del tumore e dal monitoraggio molecolare in tempo reale, con la biopsia liquida destinata probabilmente ad assumere un ruolo centrale nella personalizzazione delle sequenze terapeutiche.
Il vero elemento innovativo di camizestrant non è soltanto il farmaco, ma il modello terapeutico proposto da SERENA-6: monitorare dinamicamente il tumore con biopsia liquida e modificare la terapia prima della progressione clinica evidente.
Se confermato nella pratica clinica, questo approccio potrebbe ridefinire la gestione del carcinoma mammario metastatico endocrino-sensibile, anticipando la resistenza e prolungando il controllo di malattia senza ricorrere immediatamente alla chemioterapia.