Fibrosi polmonare idiopatica, soluzione inalatoria di treprostinil conferma e migliora benefici nello studio di fase 3 TETON-1
A distanza di quasi 3 settimane dalla pubblicazione su NEJM dei risultati dello studio di fase 3 TETON-2 che ha documentato l’efficacia di una soluzione inalatoria di treprostinil nel ridurre in modo significativo il declino della capacità vitale forzata (FVC) nei pazienti con fibrosi polmonare idiopatica (IPF) rispetto al placebo (1), sono stati resi noti, in un comunicato stampa dell’azienda responsabile dello sviluppo clinico del farmaco, i risultati dello studio TETON-1, dai quali è emerso che la soluzione inalatoria di treprostinil, ha centrato l’endpoint primario in pazienti con IPF, mostrando una superiorità sul placebo nella variazione della capacità vitale forzata (FVC) assoluta a 52 settimane e una riduzione significativa del rischio di peggioramento clinico (2).
Dopo i risultati già positivi dello studio TETON-2, pertanto, il programma di studi clinici TETON consolida l’ipotesi che la soluzione inalatoria di treprostinil possa aggiungere un beneficio clinicamente rilevante nella IPF, anche in pazienti già trattati con antifibrotici di background, aprendo la strada ad una possibile nuova indicazione regolatoria (per il momento limitata agli Stati Uniti).
Razionale e meccanismo d’azione del farmaco
L’IPF è una malattia progressiva e fatale, caratterizzata da perdita progressiva della funzione respiratoria e da opzioni terapeutiche ancora limitate. Treprostinil, analogo stabile della prostaciclina, oltre all’effetto vasodilatatore sembra esercitare anche attività antifibrotica, modulando la proliferazione dei fibroblasti, la deposizione di matrice extracellulare e i pathway profibrotici.
La soluzione inalatoria di treprostinil, già approvata per alcune forme di ipertensione polmonare, viene somministrata per via inalatoria e combina la somministrazione diretta al polmone con un’attività multimodale su vie fibrotiche, vascolari e infiammatorie che, secondo l’azienda e i dati preclinici richiamati anche nel lavoro TETON-2, non sarebbero pienamente coperte dalle terapie antifibrotiche oggi disponibili.
Il programma TETON è nato proprio per verificare se questo razionale si traduca in un rallentamento della progressione della IPF misurata sulla funzione polmonare e sugli eventi clinici. Sia la FDA sia l’EMA hanno già concesso a treprostinil la designazione orfana per la IPF.
Disegno dello studio
TETON-1 è uno studio registrativo di fase 3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in Stati Uniti e Canada. Ha arruolato 598 pazienti con IPF, trattati per 52 settimane.
L’endpoint primario era la variazione della FVC assoluta dal basale alla settimana 52. Gli endpoint secondari comprendevano il tempo al peggioramento clinico, il tempo alla prima riacutizzazione acuta di IPF, la sopravvivenza globale a 52 settimane, la variazione della FVC percentuale predetta, del punteggio di qualità di vita K-BILD e della diffusione alveolo-capillare del monossido di carbonio.
Il programma di studi TETON comprende anche TETON-2 (i cui risultati sono stati pubblicati in forma definitiva 3 settimane fa, svolto fuori da Stati Uniti e Canada), e TETON-PPF, ancora in corso nella fibrosi polmonare progressiva.
Risultati principali
Endpoint primario centrato, con un effetto superiore a TETON-2
TETON-1 ha mostrato una superiorità sul placebo per la variazione della FVC assoluta a 52 settimane, con una differenza di 130,1 mL secondo la stima di Hodges-Lehmann, un intervallo di confidenza al 95% compreso tra 82,2 a 178,1 mL, e un valore di p<0,0001.
L’azienda produttrice del farmaco ha sottolineato che l’effetto ha persino superato quello già osservato in TETON-2, pubblicato sul New England Journal of Medicine.
Segnale favorevole anche sugli endpoint clinici
Oltre all’endpoint primario, la soluzione inalatoria di treprostinil ha raggiunto la significatività statistica nella riduzione del rischio di peggioramento clinico e ha mostrato un miglioramento numerico rispetto al placebo su altri endpoint rilevanti, compresi il tempo alla prima riacutizzazione acuta, la percentuale predetta di FVC, il punteggio di qualità della vita K-BILD e la DLCO.
Nell’analisi integrata dei dati degli studioTETON-1 e TETON-2, gli effetti sono risultati statisticamente significativi sia sull’endpoint primario che sulla maggior parte degli endpoint secondari; la sopravvivenza globale a 52 settimane ha mostrato un trend favorevole, senza però raggiungere la significatività statistica.
Beneficio coerente nei sottogruppi
I vantaggi del trattamento sono stati osservati in tutti i sottogruppi analizzati, inclusi i pazienti in terapia antifibrotica di fondo con nintedanib o pirfenidone, quelli senza trattamento di background, i fumatori e i non fumatori, e i pazienti con o senza ossigenoterapia supplementare. Questo elemento è particolarmente rilevante perché suggerisce una potenziale integrazione del farmaco in diversi scenari della pratica clinica.
Sicurezza in linea con il profilo noto di sicurezza
Il trattamento è stato descritto come ben tollerato, con un profilo di sicurezza coerente con i precedenti studi sulla soluzione inalatoria di treprostinil e con gli eventi avversi attesi per i prostanoidi. Inoltre, non sono emersi nuovi segnali di sicurezza.
I dettagli completi dei dati saranno presentati al congresso ATS2026 del prossimo mese di maggio.
Implicazioni cliniche
Il valore clinico di TETON-1 risiede soprattutto nel fatto che replica e rafforza quanto già visto in TETON-2, offrendo un corpo di evidenze più robusto a favore della soluzione inalatoria di nella IPF.
In una malattia in cui le terapie disponibili rallentano ma non arrestano la progressione, un beneficio sulla preservazione della funzione polmonare accompagnato da un riscontro minore di peggioramenti clinici e, al contrario, da segnali favorevoli su riacutizzazioni e qualità di vita, può avere un impatto concreto sulla gestione dei pazienti.
United Therapeutics (l’azienda produttrice del farmaco) ha annunciato che presenterà una supplemental Nda alla Fda entro la fine dell’estate 2026 alla luce anche dei dati di questo studio, chiedendo una priority review, mentre nell’Unione Europea non risulta al momento un’indicazione approvata della soluzione inalatoria di treprostinil per la IPF.
La possibile ridefinizione del posizionamento terapeutico dipenderà, quindi, dalla pubblicazione completa dei dati, dalla loro presentazione congressuale e, soprattutto, dalla valutazione delle autorità regolatorie.