Nei pazienti con psoriasi a placche da moderata a grave il trattamento con zasocitinib, un inibitore orale sperimentale della TYK2, ha mostrato tassi elevati di clearance cutanea
Nei pazienti con psoriasi a placche da moderata a grave il trattamento con zasocitinib, un inibitore orale sperimentale della TYK2, ha mostrato tassi elevati di clearance cutanea già a 16 settimane, superiori a placebo e apremilast, con mantenimento della risposta per oltre un anno, secondo i risultati dei trial LATITUDE PsO 3001 e 3002 presentati da Takeda al congresso 2026 dell’American Academy of Dermatology (AAD).
Zasocitinib è un agente sperimentale che appartiene alla classe degli inibitori di TYK2 (tirosina chinasi 2, della famiglia delle Janus kinasi), una chinasi coinvolta nella trasduzione del segnale di citochine chiave nella patogenesi della psoriasi, in particolare l’asse interleuchina (IL)-23/ linfociti T helper 17 (Th17). A differenza dei JAK inibitori tradizionali, che bloccano più isoforme (JAK1/2/3), zasocitinib è progettato per un’inibizione altamente selettiva e allosterica di TYK2.
Questa selettività, descritta come oltre un milione di volte superiore rispetto alle altre JAK in studi in vitro, consente di interferire in modo mirato con i percorsi immuno-infiammatori centrali (IL-23, IL-12 e segnali a valle Th17) mantenendo al contempo un impatto minimo su funzioni ematopoietiche e metaboliche mediate da JAK1/2/3. In termini clinici questo si traduce nel potenziale di combinare un’elevata efficacia con un profilo di sicurezza più favorevole rispetto all’inibizione JAK non selettiva.
Takeda sta attualmente valutando sicurezza ed efficacia di zasocitinib in uno studio head-to-head contro deucravacitinib nella psoriasi a placche, oltre che in studi di fase 3 nell’artrite psoriasica. Sono inoltre in corso studi di fase 2 nella malattia di Crohn, nella colite ulcerosa, nella vitiligine e nell’idrosadenite suppurativa.
Disegno degli studi LATITUDE
I due studi registrativi di fase 3, LATITUDE PsO 3001 e 3002, randomizzati, multicentrici e in doppio cieco, hanno arruolato complessivamente oltre 1800 pazienti con psoriasi a placche da moderata a grave. Il disegno includeva sia il placebo che un comparatore attivo (apremilast).
Gli endpoint co-primari erano un punteggio di 0/1 (cute libera o quasi libera da lesioni) nello static Physician Global Assessment (sPGA) e una riduzione di almeno il 75% vs basale nello Psoriasis Area and Severity Index (PASI 75) alla settimana 16. Tra gli endpoint secondari chiave figuravano la risposta PASI 90, PASI 100 (clearance completa) e punteggio sPGA pari a 0.
Efficacia significativamente superiore a 16 settimane
I risultati mostrano un beneficio clinico marcato e coerente nei due studi. Più del 70% dei pazienti trattati con zasocitinib ha raggiunto sPGA 0/1 alla settimana 16 (71,4% e 69,2%), rispetto a circa il 10–13% con il placebo e a circa il 30% con apremilast (p<0,001).
Ancora più rilevante è il dato PASI 90, grazie al 61,3% e 51,9% dei pazienti che ha raggiunto tale endpoint con zasocitinib, in confronto a circa il 4–5% con il placebo e il 15–17% con apremilast (p<0,001), numeri che collocano il nuovo farmaco in un range di efficacia tipicamente associato ai biologici, suggerendo un possibile cambio di paradigma per le terapie orali.
Riguardo agli obiettivi più ambiziosi, il trattamento con zasocitinib ha consentito a una quota rilevante di partecipanti di ottenere la clearance cutanea completa. Fino al 39,9% dei pazienti ha raggiunto un punteggio sPGA pari a 0 e fino al 33,4% ha ottenuto la risposta PASI 100, contro valori inferiori all’1–4% con placebo e inferiori al 10% con apremilast (p<0,001).
Risposta rapida che si mantiene nel tempo
Nel trial LATITUDE PsO 3002, la rapidità di risposta emerge già alla settimana 4, con il 16,8% dei pazienti trattati con zasocitinib che raggiunge PASI 75 rispetto al 4,3% con placebo (p<0,001).
La durabilità dell’effetto è stata altrettanto rilevante sul lungo termine: tra i pazienti che hanno raggiunto le risposte PASI 75, PASI 90 o sPGA 0/1 alla settimana 40 e hanno continuato il trattamento, oltre il 90% mantiene la risposta fino alla settimana 60, suggerendo una stabilità dell’effetto terapeutico nella gestione cronica.
Sicurezza coerente con i dati di fase 2, senza nuovi segnali
Il profilo di sicurezza è risultato coerente con quello emerso negli studi precedenti. Gli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) a 16 settimane sono stati del 62,1% con zasocitinib, rispetto al 46,9% con il placebo e al 50,5% con apremilast. I più comuni (≥5%) includono infezioni delle alte vie respiratorie (10,1%), nasofaringite (6,2%) e acne (6,5%). Gli eventi gravi restano contenuti (3,0%), senza nuovi segnali di sicurezza.
Verso un nuovo standard orale?
Nel contesto attuale, in cui la clearance completa viene spesso ottenuta con farmaci biologici iniettabili, zasocitinib dimostra che un’opzione orale può raggiungere livelli di efficacia comparabili, con il vantaggio della monosomministrazione giornaliera.
Se confermati nel percorso regolatorio e negli studi real-world, questi risultati potrebbero ridefinire l’algoritmo terapeutico della psoriasi a placche, offrendo una soluzione altamente efficace per pazienti che preferiscono evitare i trattamenti iniettabili o che non sono candidati ai biologici. Con la sottomissione regolatoria prevista a partire dal 2026, zasocitinib si candida a diventare uno dei principali protagonisti della nuova generazione di terapie orali mirate nelle malattie infiammatorie immuno-mediate.