Terapie di prima linea per carcinoma polmonare non a piccole cellule con KRASG12C: efficacia e sicurezza delle nuove combinazioni
La mutazione KRASG12C, riscontrata nel 10-13% dei casi di carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) non squamoso in stadio avanzato, rappresenta un target terapeutico emergente con opzioni di cura in continua evoluzione. Durante l’European Lung Cancer Congress (ELCC) 2025, tenutosi a Parigi dal 26 al 29 marzo, sono stati presentati nuovi dati sulle terapie di prima linea che combinano inibitori di KRASG12C con immunoterapia o anticorpi monoclonali.
Adagrasib e pembrolizumab: benefici e limiti della combinazione
Secondo gli ultimi aggiornamenti dello studio di fase II KRYSTAL-7, la combinazione di adagrasib, un inibitore selettivo di KRASG12C, con pembrolizumab, un anticorpo monoclonale anti-PD-1, ha confermato un’efficacia promettente nel trattamento di prima linea del NSCLC avanzato con mutazione KRASG12C e espressione di PD-L1 ≥50%. In una coorte di 54 pazienti, il tasso di risposta obiettiva (ORR) ha raggiunto il 59%, con una durata mediana della risposta (DOR) di 26,3 mesi. Dopo un follow-up mediano di oltre 22 mesi, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è risultata pari a 27,7 mesi, mentre il tasso di sopravvivenza globale (OS) a 18 mesi era del 62%.
Tuttavia, la combinazione ha mostrato un profilo di tossicità significativo. Su 149 pazienti arruolati indipendentemente dal livello di PD-L1, il 68% ha riportato eventi avversi correlati al trattamento (TRAEs) di grado ≥3, inclusi tre casi fatali (due polmoniti e una pneumonite). Gli eventi avversi hanno portato alla sospensione di adagrasib nel 7% dei pazienti, di pembrolizumab nel 17% e di entrambi nel 7%. Il tasso di tossicità è risultato notevolmente superiore rispetto alla monoterapia con pembrolizumab, che nello studio KEYNOTE-024 aveva registrato un’incidenza del 27% di TRAEs di grado ≥3. Attualmente, lo studio KRYSTAL-7 sta progredendo nella fase III, confrontando adagrasib più pembrolizumab con pembrolizumab in monoterapia in pazienti con NSCLC KRASG12C-mutato e PD-L1 ≥50%.
Fulzerasib e cetuximab: risultati promettenti con minore tossicità
Parallelamente, lo studio di fase II KROCUS ha valutato fulzerasib, un altro inibitore di KRASG12C, in combinazione con cetuximab, un anticorpo monoclonale anti-EGFR. I dati aggiornati su 47 pazienti con NSCLC avanzato non trattato hanno mostrato un ORR dell’80%, con una riduzione tumorale ≥50% nel 58% dei casi. La PFS mediana è stata di 12,5 mesi, mentre la DOR non era ancora stata raggiunta dopo un follow-up mediano di 12,8 mesi. Le risposte erano consistenti indipendentemente dall’espressione di PD-L1.
A livello di sicurezza, il 14,9% dei pazienti ha riportato TRAEs di grado 3, principalmente rash (2%) e astenia (2%), senza eventi avversi di grado 4 o 5. Il 6,4% ha interrotto il trattamento per tossicità. Questi risultati suggeriscono un profilo di sicurezza più favorevole rispetto alla combinazione di adagrasib e pembrolizumab. È attualmente in fase di progettazione uno studio di fase III che confronterà fulzerasib più cetuximab con pembrolizumab e chemioterapia nei pazienti con NSCLC KRASG12C-mutato e PD-L1 <50%.
Daraxonrasib: un nuovo inibitore RAS per il NSCLC mutato
All’ELCC 2025 sono stati riportati anche dati incoraggianti per daraxonrasib, un inibitore RAS(ON) multi-selettivo. Nel trial di fase I/Ib su pazienti con NSCLC RAS-mutato localmente avanzato o metastatico già trattati, l’ORR era del 38%, con una DOR mediana di 15,5 mesi. La PFS mediana era di 9,8 mesi e l’OS mediana di 17,7 mesi. La tossicità era gestibile, con rash di grado 3 nel 7% dei pazienti e nessun evento avverso di grado 4 o 5. Complessivamente, il 41% ha richiesto modifiche del dosaggio e il 4% ha interrotto il trattamento per eventi avversi.
Prospettive future
L’area della ricerca sugli inibitori di KRASG12C è in rapida evoluzione, con numerosi trial di fase III attualmente in corso. Tra i nuovi inibitori in studio vi sono olomorasib (NCT06119581), divarasib (NCT06793215) e MK-1084 (NCT06345729). Il futuro delle terapie per il NSCLC con mutazione KRASG12C potrebbe vedere un’ulteriore espansione delle opzioni disponibili, con un’attenzione particolare all’ottimizzazione del bilancio tra efficacia e tollerabilità delle combinazioni terapeutiche.
Bibliografia
De Langen AJ et al. “KRYSTAL-7: Adagrasib Plus Pembrolizumab in Advanced NSCLC with KRASG12C Mutation”. European Lung Cancer Congress 2025. Abstract 5MO.
Reck M et al. “Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive NSCLC”. N Engl J Med. 2016;375:1823-1833.
KROCUS trial. “Fulzerasib Plus Cetuximab in KRASG12C-mutated NSCLC”. ELCC 2025. Abstract LBA1.
Liu Y et al. “Daraxonrasib: A Multi-Selective RAS(ON) Inhibitor in RAS-mutant NSCLC”. ELCC 2025. Abstract 6MO.