Tumore del polmone PD-L1 positivo, ivonescimab supera pembrolizumab anche nella sopravvivenza globale secondo gli ultimi studi
Ivonescimab, anticorpo bispecifico diretto contro PD-1 e VEGF, ha migliorato significativamente la sopravvivenza globale rispetto a pembrolizumab utilizzato in monoterapia come trattamento di prima linea nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato PD-L1 positivo. Nello studio di fase III HARMONi-2, la sopravvivenza globale mediana ha raggiunto 30,8 mesi con ivonescimab rispetto a 22,6 mesi con pembrolizumab, con una riduzione del 27% del rischio di morte. I nuovi risultati sono stati presentati al WCLC 2026 di Seoul.
C’è tuttavia un’importante cautela interpretativa: tutti i 398 pazienti dello studio sono stati arruolati in Cina. Saranno quindi particolarmente importanti i risultati dei programmi internazionali di sviluppo di ivonescimab per capire se l’entità del beneficio osservato in HARMONi-2 sarà confermata anche nelle popolazioni occidentali. HARMONi-2 è infatti uno studio multicentrico ma single-region condotto in Cina.
Oltre otto mesi di differenza nella sopravvivenza mediana
HARMONi-2 è uno studio randomizzato di fase III che ha arruolato 398 pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico, non precedentemente trattato, con espressione di PD-L1 ≥1% e senza alterazioni di EGFR o ALK.
I pazienti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere ivonescimab 20 mg/kg oppure pembrolizumab 200 mg, entrambi ogni tre settimane.
Al cutoff del 20 agosto 2026 erano stati registrati 234 eventi di sopravvivenza globale. La OS mediana è risultata di 30,8 mesi con ivonescimab contro 22,6 mesi con pembrolizumab, corrispondenti a oltre otto mesi di differenza.
L’ hazard ratio per la mortalità è stato 0,73 (IC 95% 0,57-0,95; P=0,009): ivonescimab ha quindi determinato una riduzione statisticamente significativa del 27% del rischio di morte rispetto a pembrolizumab.
Il risultato assume particolare rilievo perché pembrolizumab rappresenta da anni uno dei principali riferimenti dell’immunoterapia nel NSCLC avanzato PD-L1 positivo.
Il vantaggio maggiore nei tumori con PD-L1 ≥50%
Il beneficio di sopravvivenza è risultato generalmente consistente nei sottogruppi prespecificati, anche se alcuni intervalli di confidenza attraversavano l’unità.
Nei pazienti con istologia squamosa l’HR per la mortalità è stato 0,65, mentre nei tumori non squamosi è risultato pari a 0,79.
Particolarmente interessante l’analisi in funzione dell’espressione di PD-L1. Nei pazienti con TPS compreso tra 1% e 49%, l’HR è risultato pari a 0,85; nei pazienti con PD-L1 ≥50%, invece, l’HR è stato 0,58, corrispondente numericamente a una riduzione del 42% del rischio di morte.
Già dimezzato il rischio di progressione
I nuovi risultati sulla sopravvivenza completano quelli precedentemente ottenuti sull’endpoint primario dello studio.
HARMONi-2 aveva infatti già dimostrato un vantaggio statisticamente significativo di ivonescimab sulla sopravvivenza libera da progressione (PFS): 11,1 mesi contro 5,8 mesi con pembrolizumab, con un HR di 0,51 e una riduzione del 49% del rischio di progressione o morte.
Il dato sulla OS assume quindi particolare importanza perché mostra che il vantaggio inizialmente osservato sul controllo della malattia si traduce anche in un prolungamento della sopravvivenza.
Sulla base dei precedenti risultati, ivonescimab è già stato approvato in Cina per questa popolazione nell’aprile 2025.
Perché potrebbe essere diverso da pembrolizumab
Ivonescimab introduce un approccio differente rispetto agli inibitori convenzionali dei checkpoint immunitari. È infatti un anticorpo bispecifico progettato per bloccare contemporaneamente PD-1 e VEGF.
L’obiettivo è combinare in un’unica molecola due meccanismi complementari: riattivare la risposta immunitaria antitumorale attraverso il blocco di PD-1 e interferire contemporaneamente con il pathway di VEGF, coinvolto nell’angiogenesi ma anche nella creazione di un microambiente tumorale immunosoppressivo.
È proprio questa doppia azione che potrebbe contribuire alla maggiore attività osservata rispetto alla monoterapia anti-PD-1.
Sicurezza complessivamente comparabile
Con il follow-up più prolungato, il profilo di sicurezza è risultato nel complesso gestibile.
Gli eventi avversi correlati al trattamento di qualsiasi grado sono stati riportati nel 93,4% dei pazienti trattati con ivonescimab e nell’84,9% di quelli trattati con pembrolizumab.
Gli eventi avversi seri correlati al trattamento sono stati rispettivamente del 29,9% e del 21,6%.
Nonostante questa differenza, le interruzioni definitive del trattamento dovute a eventi avversi correlati sono risultate simili e numericamente inferiori con ivonescimab: 4,1% contro 5,0%.
Anche gli eventi avversi immuno-correlati sono risultati pressoché sovrapponibili: 34,0% con ivonescimab e 33,7% con pembrolizumab.
Un confronto diretto con uno standard dell’immunoterapia
«Ivonescimab ha prolungato significativamente la sopravvivenza globale rispetto a pembrolizumab in questa popolazione, mantenendo un profilo di sicurezza comparabile con il prolungamento del follow-up», ha dichiarato Caicun Zhou, dello Shanghai East Hospital della Tongji University School of Medicine.
Secondo Zhou, i risultati rafforzano il potenziale di ivonescimab come opzione di prima linea senza chemioterapia nei pazienti con NSCLC avanzato PD-L1 positivo.
Il dato è particolarmente significativo perché HARMONi-2 non ha confrontato il nuovo farmaco con placebo o chemioterapia, ma direttamente con pembrolizumab, uno degli standard che hanno trasformato il trattamento di prima linea del NSCLC.