Sindrome coronarica acuta, milvexian non riduce gli eventi cardiovascolari secondo lo studio LIBREXIA ACS
L’inibizione del fattore XIa con milvexian non è riuscita a ridurre il rischio di morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus ischemico nei pazienti reduci da una recente sindrome coronarica acuta già trattati con la terapia antiaggregante standard.
È il risultato dello studio di fase III LIBREXIA ACS, presentato in una Hot Line al Congresso ESC 2026 di Monaco e pubblicato contemporaneamente sul New England Journal of Medicine. Il trial era stato interrotto anticipatamente per futility nel novembre 2025.
Sul versante della sicurezza, tuttavia, milvexian non ha aumentato le emorragie intracraniche o fatali rispetto al placebo, un dato rilevante per il futuro della classe degli inibitori del fattore XIa.
Il rischio residuo dopo una sindrome coronarica acuta
Nonostante i notevoli progressi compiuti nella terapia delle sindromi coronariche acute (ACS), il rischio di nuovi eventi cardiovascolari rimane significativo, soprattutto nel primo anno dopo un infarto o un altro evento coronarico acuto.
Rivascolarizzazione mediante angioplastica e stent, duplice terapia antiaggregante, statine ad alta intensità e gli altri trattamenti di prevenzione secondaria hanno ridotto considerevolmente questo rischio, senza tuttavia eliminarlo.
Una delle possibili strategie per ridurre ulteriormente gli eventi trombotici consiste nell’associare un anticoagulante alla terapia antiaggregante. Gli studi condotti con gli anticoagulanti tradizionali hanno però mostrato il limite fondamentale di questo approccio: alla maggiore protezione dagli eventi ischemici può accompagnarsi un incremento del rischio emorragico.
È proprio in questo spazio terapeutico che si inseriscono gli inibitori del fattore XIa, una nuova classe di anticoagulanti sviluppata con l’obiettivo ambizioso di separare, almeno in parte, l’effetto antitrombotico dal rischio di sanguinamento.
Perché il fattore XIa è un target così interessante
Il fattore XI occupa una posizione particolare nella cascata della coagulazione. Le evidenze genetiche ed epidemiologiche suggeriscono che possa avere un ruolo importante nella trombosi patologica, mentre il suo contributo all’emostasi fisiologica sarebbe meno determinante rispetto a quello di altri fattori della coagulazione.
L’ipotesi alla base dello sviluppo degli inibitori del fattore XI/XIa è quindi quella di poter prevenire la formazione patologica di trombi preservando maggiormente i normali meccanismi emostatici.
In altre parole, l’obiettivo è ottenere una sorta di “anticoagulazione più sicura”: ridurre infarti, ictus ed embolie senza pagare il prezzo di un sostanziale incremento delle emorragie gravi.
Milvexian è un inibitore orale, selettivo del fattore XIa sviluppato proprio secondo questo principio.
«L’aggiunta degli anticoagulanti attualmente disponibili alla terapia standard è stata studiata per ridurre gli eventi trombotici ricorrenti, ma ha determinato un aumento del rischio di sanguinamento», ha spiegato P. Gabriel Steg, dell’Hôpital Bichat di Parigi e principal investigator di LIBREXIA ACS.
Da qui l’interesse per gli inibitori del fattore XIa e la decisione di valutare milvexian dopo una sindrome coronarica acuta.
LIBREXIA ACS, oltre 14mila pazienti in 44 Paesi
LIBREXIA ACS è stato un grande studio internazionale di fase III che ha coinvolto 14.194 pazienti in 893 centri di 44 Paesi.
Per essere arruolati, i pazienti dovevano aver presentato una sindrome coronarica acuta nei sette giorni precedenti ed essere stati sottoposti a cateterismo cardiaco con intervento coronarico percutaneo oppure essere gestiti con una strategia conservativa.
Dovevano inoltre presentare almeno due fattori associati a un aumento del rischio di nuovi eventi ischemici.
Tutti i pazienti ricevevano la terapia antiaggregante standard stabilita dallo sperimentatore e sono stati randomizzati a milvexian 25 mg due volte al giorno oppure placebo.
L’endpoint primario di efficacia era costituito dal composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus ischemico.
Nessuna riduzione degli eventi cardiovascolari
Il risultato è stato netto. Dopo un follow-up mediano di 10 mesi, l’endpoint primario si è verificato nel 5,4% dei pazienti trattati con milvexian e nel 5,1% di quelli trattati con placebo.
L’ hazard ratio è risultato pari a 1,05 (IC 95% 0,91-1,21; p=0,50).
Non è stata quindi osservata alcuna riduzione statisticamente significativa degli eventi cardiovascolari con l’aggiunta di milvexian alla terapia standard.
Non sono inoltre emerse differenze significative per i singoli componenti dell’endpoint primario né per i principali endpoint secondari di efficacia, compresa la mortalità per tutte le cause.
Il risultato conferma quanto era già emerso dall’analisi ad interim prespecificata. Nel novembre 2025, l’Independent Data Monitoring Committee aveva infatti raccomandato l’interruzione anticipata dello studio perché la probabilità che il trial raggiungesse l’endpoint primario era diventata troppo bassa.
Le analisi successive hanno confermato la futility.
Il farmaco anticoagulava, ma questo non si è tradotto in un beneficio clinico
Un aspetto importante nell’interpretazione del trial è che il risultato negativo non sembra spiegabile semplicemente con un’insufficiente attività farmacologica.
Nei pazienti trattati con milvexian è stato infatti osservato un prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), coerente con l’attività anticoagulante attesa dall’inibizione del fattore XIa.
Il farmaco esercitava dunque l’effetto previsto sulla coagulazione, ma tale attività non si è tradotta in una riduzione degli eventi cardiovascolari nella popolazione con recente ACS trattata con la terapia antiaggregante standard.
È probabilmente questo uno degli insegnamenti più importanti di LIBREXIA ACS: un meccanismo farmacologico biologicamente convincente non garantisce necessariamente un beneficio clinico quando viene aggiunto a una terapia di fondo già molto efficace.
Nessun aumento delle emorragie intracraniche o fatali
Se il risultato sull’efficacia è stato negativo, quello relativo al principale endpoint di sicurezza offre invece un elemento interessante.
Le emorragie BARC 3c o 5, cioè essenzialmente sanguinamenti intracranici o fatali, si sono verificate nello 0,3% dei pazienti in entrambi i gruppi.
L’hazard ratio è stato 1,04 (IC 95% 0,58-1,87; p=0,88).
Non è stato quindi osservato un aumento delle emorragie intracraniche o fatali con milvexian rispetto al placebo.
È un risultato importante perché uno dei presupposti fondamentali dello sviluppo degli inibitori del fattore XIa è proprio la possibilità di ottenere un effetto anticoagulante con un impatto relativamente contenuto sull’emostasi fisiologica.
Naturalmente, il dato di sicurezza non compensa la mancata efficacia nell’indicazione studiata: in assenza di una riduzione degli eventi ischemici, LIBREXIA ACS non supporta l’aggiunta di milvexian alla terapia standard dopo una sindrome coronarica acuta.
Un risultato negativo che non chiude la partita sul fattore XIa
LIBREXIA ACS pone inevitabilmente interrogativi sulla strategia di inibizione del fattore XIa, ma sarebbe prematuro estendere il risultato negativo ottenuto nella sindrome coronarica acuta alle altre condizioni trombotiche.
Lo stesso Steg ha sottolineato come l’assenza di un aumento delle emorragie intracraniche o fatali rappresenti un elemento rassicurante alla luce degli altri due grandi studi del programma LIBREXIA attualmente in corso: LIBREXIA AF, nei pazienti con fibrillazione atriale, e LIBREXIA Stroke, dedicato alla prevenzione secondaria dell’ictus.
Si tratta di scenari clinici profondamente diversi dall’ACS.
Cambiano la popolazione, la fisiopatologia della trombosi, gli endpoint, la terapia concomitante e soprattutto il ruolo dell’anticoagulazione.
Dopo una sindrome coronarica acuta, infatti, il paziente riceve già una potente terapia antitrombotica, in particolare attraverso l’inibizione piastrinica. Nella fibrillazione atriale, invece, la formazione del trombo è prevalentemente legata alla stasi ematica e all’attivazione della cascata coagulativa, rendendo l’anticoagulazione un elemento centrale della prevenzione dell’ictus.
Per questo motivo il fallimento di milvexian in LIBREXIA ACS non permette di prevedere automaticamente l’esito di LIBREXIA AF o LIBREXIA Stroke.
La sfida resta separare trombosi ed emorragia
La storia degli antitrombotici è da sempre caratterizzata da un difficile equilibrio: aumentando l’intensità dell’anticoagulazione si riduce il rischio trombotico, ma generalmente aumenta quello emorragico.
Gli inibitori del fattore XIa sono nati con l’obiettivo di modificare proprio questo paradigma.
LIBREXIA ACS mostra che, almeno nei pazienti con recente sindrome coronarica acuta già sottoposti alla terapia antiaggregante standard, milvexian non ha aggiunto una protezione cardiovascolare clinicamente dimostrabile.
Allo stesso tempo, l’assenza di un aumento delle emorragie intracraniche e fatali mantiene aperta una parte importante dell’ipotesi biologica che ha portato allo sviluppo della classe.
La risposta definitiva sul futuro di milvexian e, più in generale, sul potenziale dell’inibizione del fattore XIa arriverà quindi dai risultati degli studi nelle altre grandi condizioni tromboemboliche.
Per ora, il verdetto di LIBREXIA ACS è chiaro: dopo una sindrome coronarica acuta, aggiungere milvexian alla terapia antiaggregante standard non riduce gli eventi cardiovascolari maggiori. La partita del fattore XIa, però, non è ancora conclusa.
Bibliografia
- Steg PG et al. Milvexian after an acute coronary syndrome: results from the LIBREXIA ACS trial. Presentato in Hot Line, ESC Congress 2026, Monaco di Baviera, 29 agosto 2026; pubblicazione simultanea sul New England Journal of Medicine.
- European Society of Cardiology. Milvexian did not reduce cardiovascular events in the LIBREXIA ACS trial. ESC Congress 2026, 29 agosto 2026.