La Food and Drug Administration (Fda) statunitense ha approvato Mimrylo (rusfertide) per il trattamento dell’eritrocitosi negli adulti con policitemia vera (PV)
La Food and Drug Administration (Fda) statunitense ha approvato Mimrylo (rusfertide) per il trattamento dell’eritrocitosi negli adulti con policitemia vera (PV), introducendo per la prima volta nella pratica clinica una nuova classe terapeutica: i mimetici dell’epcidina. L’approvazione si basa principalmente sui risultati dello studio di fase III VERIFY, nel quale il 76,9% dei pazienti trattati con rusfertide più standard of care ha ottenuto una risposta clinica, rispetto al 32,9% con placebo più standard of care.
L’approvazione rappresenta un passaggio importante nella gestione della policitemia vera perché rusfertide agisce direttamente su uno dei meccanismi che sostengono l’eccessiva produzione di globuli rossi, regolando la disponibilità del ferro necessaria all’eritropoiesi.
Il farmaco, sviluppato originariamente da Protagonist Therapeutics e ora affidato a Takeda per lo sviluppo e la commercializzazione globale, viene somministrato mediante iniezione sottocutanea una volta alla settimana.
Cos’è la policitemia vera
La policitemia vera è una neoplasia mieloproliferativa cronica caratterizzata principalmente da una produzione eccessiva di globuli rossi. L’aumento dell’ematocrito determina una maggiore viscosità del sangue e contribuisce all’aumento del rischio di complicanze trombotiche, tra cui ictus, trombosi venosa profonda ed embolia polmonare.
L’obiettivo fondamentale della terapia è pertanto mantenere l’ematocrito al di sotto del 45%, soglia associata a una riduzione del rischio di eventi trombotici.
Negli Stati Uniti si stima che circa 90mila persone convivano con la malattia. Oltre al rischio vascolare, la PV può determinare un importante carico sintomatologico, con stanchezza, prurito, sudorazioni notturne e difficoltà di concentrazione.
Il limite dei salassi ripetuti
Uno dei cardini tradizionali della gestione della policitemia vera è la flebotomia terapeutica, cioè la rimozione periodica di sangue per ridurre la massa eritrocitaria e mantenere l’ematocrito sotto controllo.
Si tratta di una strategia efficace ma che, soprattutto nei pazienti che necessitano di procedure frequenti, può rappresentare un peso significativo. A seconda del profilo di rischio e delle caratteristiche del paziente possono inoltre essere impiegati trattamenti citoriduttivi.
È proprio in questo contesto che rusfertide introduce un approccio differente: anziché intervenire a valle eliminando periodicamente i globuli rossi già prodotti, cerca di limitarne la produzione regolando la disponibilità del ferro.
Come funziona rusfertide
Rusfertide è un peptide che mima l’azione dell’epcidina, ormone prodotto principalmente dal fegato e considerato il principale regolatore dell’omeostasi sistemica del ferro.
L’epcidina controlla la quantità di ferro disponibile nell’organismo e, di conseguenza, anche quella utilizzabile dal midollo osseo per produrre nuovi globuli rossi.
Rusfertide riproduce questa funzione: riduce la disponibilità del ferro per l’eritropoiesi, limitando così l’eccessiva produzione eritrocitaria caratteristica della policitemia vera.
È un meccanismo particolarmente interessante perché non provoca semplicemente una riduzione indiscriminata della produzione delle cellule del sangue, ma interviene sul rapporto tra metabolismo del ferro ed eritropoiesi.
La Fda ha infatti definito rusfertide il primo trattamento approvato per la policitemia vera che mima l’epcidina.
Lo studio di fase III VERIFY
A sostenere l’approvazione sono soprattutto i risultati dello studio globale di fase III VERIFY (NCT05210790), trial randomizzato e controllato con placebo che ha coinvolto 293 pazienti con policitemia vera dipendenti dalla flebotomia.
I partecipanti hanno ricevuto rusfertide oppure placebo in aggiunta allo standard of care.
L’endpoint primario era rappresentato dalla percentuale di pazienti che raggiungevano una risposta clinica tra le settimane 20 e 32, definita come assenza dei criteri che avrebbero reso necessaria una flebotomia.
Il risultato è stato netto: ha raggiunto l’endpoint il 76,9% dei pazienti trattati con rusfertide, rispetto al 32,9% del gruppo placebo (P<0,0001).
In altri termini, l’aggiunta del mimetico dell’epcidina ha più che raddoppiato la percentuale di pazienti in grado di mantenere il controllo della malattia senza raggiungere i criteri per un nuovo salasso.
Anche gli endpoint secondari chiave sono risultati favorevoli a rusfertide.
Molte meno flebotomie
Particolarmente significativo è l’effetto sul numero di flebotomie. Durante le prime 32 settimane dello studio, i pazienti trattati con rusfertide hanno effettuato in media 0,5 flebotomie, rispetto a 1,8 nel gruppo placebo (P<0,0001).
Il trattamento ha inoltre determinato un migliore controllo dell’ematocrito e benefici negli outcome riferiti dai pazienti, compresa la fatigue, uno dei sintomi più invalidanti della policitemia vera.
I risultati a 52 settimane hanno successivamente confermato la persistenza dell’effetto: tra i pazienti trattati continuativamente con rusfertide, il 61,9% ha mantenuto l’assenza dei criteri per la flebotomia dal baseline fino alla settimana 52.
I primi segnali erano arrivati con REVIVE
Il razionale di rusfertide era già stato sostenuto dai risultati dello studio di fase II REVIVE, pubblicati sul New England Journal of Medicine.
In quello studio, condotto su pazienti con PV dipendenti dalla flebotomia, il numero stimato di salassi era passato da 8,7 all’anno prima dell’inizio del trattamento a 0,6 durante la terapia con rusfertide.
Nel periodo randomizzato dello studio, una risposta era stata osservata nel 60% dei pazienti trattati con rusfertide rispetto al 17% di quelli passati al placebo.
Questi dati avevano fornito una prima importante dimostrazione clinica del principio alla base del farmaco: manipolando in maniera controllata la disponibilità del ferro è possibile contenere l’eritrocitosi e mantenere l’ematocrito al di sotto della soglia terapeutica.
Sicurezza
Nello studio VERIFY rusfertide è risultato generalmente ben tollerato fino a 52 settimane. Le reazioni avverse più comuni riportate nell’informazione prescrittiva statunitense sono state le reazioni nel sito di iniezione, osservate nel 56% dei pazienti, e l’anemia, nel 16%.
La Fda segnala inoltre la possibilità di comparsa o peggioramento della trombocitosi, rendendo necessario il monitoraggio dell’emocromo dopo l’inizio della terapia e in occasione delle modifiche posologiche.
Un nuovo paradigma terapeutico
L’aspetto probabilmente più interessante dell’approvazione non è soltanto la riduzione del numero di flebotomie, ma il cambiamento del paradigma terapeutico.
Per decenni una parte fondamentale della gestione della policitemia vera è consistita nel rimuovere sangue per mantenere l’ematocrito entro valori considerati sicuri. Rusfertide introduce invece la possibilità di intervenire a monte sulla disponibilità del ferro necessaria alla produzione dei globuli rossi.
Non significa che la flebotomia o le altre strategie terapeutiche scompaiano, ma che diventa disponibile un nuovo strumento con un meccanismo specificamente indirizzato al controllo dell’eritrocitosi.
Ed è proprio questa novità biologica, oltre alla dimensione dell’effetto osservato nello studio VERIFY, a rendere l’approvazione di rusfertide particolarmente significativa per il trattamento della policitemia vera.
Bibliografia
1. U.S. Food and Drug Administration. FDA Approves First Drug of Its Kind for Polycythemia Vera, a Rare Blood Disorder. 28 agosto 2026.
2. Takeda. Takeda Receives U.S. FDA Approval of MIMRYLO (rusfertide), Marking a Potential Shift in the Treatment Paradigm for Polycythemia Vera. 28 agosto 2026.
3. ClinicalTrials.gov. VERIFY – A Phase 3 Study of Rusfertide in Patients With Polycythemia Vera. NCT05210790.
4. Kuykendall AT, et al. VERIFY Phase 3 study of rusfertide in polycythemia vera.
5. Hoffman R, et al. Rusfertide, a Hepcidin Mimetic, for Control of Erythrocytosis in Polycythemia Vera. N Engl J Med. 2024;390:723-735.