Per l’epatite B cronica si apre una nuova fase terapeutica. Il Giappone ha approvato bepirovirsen (Hibsago), oligonucleotide antisenso sviluppato da GSK
Per l’epatite B cronica si apre una nuova fase terapeutica. Il Giappone ha approvato bepirovirsen (Hibsago), oligonucleotide antisenso sviluppato da GSK, per pazienti adulti precedentemente trattati con analoghi nucleos(t)idici e con determinate caratteristiche virologiche.
È la prima autorizzazione mondiale del farmaco e, soprattutto, il primo trattamento approvato in Giappone con l’obiettivo di ottenere una “cura funzionale” dell’infezione cronica da virus dell’epatite B.
Negli studi di fase 3 B-Well, pubblicati sul New England Journal of Medicine, dopo un trattamento di durata definita circa un paziente su cinque ha raggiunto questo risultato, percentuale salita al 26% nei pazienti con livelli iniziali più bassi di HBsAg.
Il Ministero giapponese della Salute, del Lavoro e del Welfare ha approvato bepirovirsen per il trattamento dell’epatite B cronica negli adulti che abbiano ricevuto almeno sei mesi di precedente terapia con analoghi nucleos(t)idici e soddisfino determinati criteri relativi ai marker virali. Si tratta della prima approvazione al mondo per il nuovo oligonucleotide antisenso sviluppato da GSK.
Il passaggio è particolarmente importante perché introduce per la prima volta nella pratica clinica un approccio progettato non semplicemente per mantenere sotto controllo la replicazione del virus dell’epatite B (HBV), ma per consentire ad alcuni pazienti di interrompere il trattamento mantenendo il controllo dell’infezione. In altre parole, l’obiettivo si sposta dalla soppressione virale cronica alla cosiddetta cura funzionale.
Che cosa significa “cura funzionale”
È importante distinguere la cura funzionale dall’eradicazione completa dell’HBV dall’organismo.
Per cura funzionale si intende la perdita dell’antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg) associata alla soppressione dell’HBV DNA, mantenuta per un periodo prolungato dopo l’interruzione di tutte le terapie. Negli studi B-Well l’endpoint richiedeva HBsAg non rilevabile e HBV DNA al di sotto del limite di quantificazione per almeno 24 settimane dopo la sospensione del trattamento.
Il virus, dunque, non viene necessariamente eliminato completamente dalle cellule epatiche. Il suo controllo diventa però sufficientemente stabile da non richiedere una terapia antivirale continuativa.
È un risultato clinicamente rilevante perché la perdita di HBsAg è associata a una significativa riduzione del rischio delle complicanze a lungo termine dell’epatite B cronica, compreso il carcinoma epatocellulare.
Il limite delle terapie attuali
Gli analoghi nucleos(t)idici oggi utilizzati, come tenofovir ed entecavir, sono estremamente efficaci nel sopprimere la replicazione di HBV e hanno profondamente modificato la storia naturale dell’epatite B cronica.
Presentano però un limite importante: raramente determinano la perdita dell’HBsAg. Per molti pazienti questo significa continuare la terapia per periodi molto lunghi, spesso per tutta la vita.
Secondo i dati richiamati da GSK, con gli attuali analoghi nucleos(t)idici i tassi di cura funzionale sono generalmente nell’ordine dell’1%.
Bepirovirsen prova a cambiare questa logica: anziché limitarsi a bloccare la replicazione virale, interviene più a monte sulla produzione delle componenti del virus.
Come funziona bepirovirsen
Bepirovirsen è un oligonucleotide antisenso (ASO) progettato per riconoscere specifiche sequenze di RNA prodotte dal virus dell’epatite B.
Una volta legato all’RNA bersaglio, ne favorisce la degradazione e riduce così la produzione di proteine virali, compreso l’HBsAg, l’antigene di superficie del virus.
Questo aspetto è particolarmente interessante perché elevate quantità di antigeni virali circolanti contribuiscono alla persistente disfunzione della risposta immunitaria osservata nell’infezione cronica.
Riducendo contemporaneamente RNA virale e produzione degli antigeni, bepirovirsen punta quindi a ottenere un duplice risultato: ridurre direttamente l’attività del virus e creare condizioni più favorevoli affinché il sistema immunitario possa riprendere il controllo dell’infezione.
La molecola era stata originariamente sviluppata da Ionis Pharmaceuticals ed è stata successivamente concessa in licenza a GSK, che ne ha portato avanti lo sviluppo clinico.
Gli studi B-Well
L’approvazione giapponese si basa sui risultati dei due studi registrativi internazionali di fase 3 B-Well 1 e B-Well 2, pubblicati nel maggio 2026 sul New England Journal of Medicine.
I due trial, randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo, hanno coinvolto adulti con epatite B cronica senza cirrosi già in trattamento stabile con analoghi nucleos(t)idici e con valori basali di HBsAg compresi tra oltre 100 e 3.000 IU/ml.
I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere bepirovirsen 300 mg per via sottocutanea una volta alla settimana oppure placebo per 24 settimane, in aggiunta alla terapia antivirale standard. Nei pazienti eleggibili anche gli analoghi nucleos(t)idici sono stati successivamente sospesi. L’endpoint principale era la cura funzionale alla settimana 72.
Cura funzionale in circa un paziente su cinque
I risultati sono stati sostanzialmente sovrapponibili nei due studi.
In B-Well 1 ha raggiunto la cura funzionale il 20% dei pazienti trattati con bepirovirsen, 127 su 650, rispetto a nessuno dei 328 pazienti del gruppo placebo.
In B-Well 2 il risultato è stato ottenuto dal 19%, 106 pazienti su 570, contro nessuno dei 286 controlli.
Considerando complessivamente i due studi, il tasso di cura funzionale è stato quindi del 19% rispetto allo 0% con la sola terapia standard.
Ancora più interessante è quanto osservato nei pazienti con una minore attività virale di partenza, identificata attraverso livelli di HBsAg ≤1.000 IU/ml. In questo sottogruppo la percentuale di cura funzionale è salita al 26%, sempre rispetto allo 0% nel gruppo di controllo.
Il livello iniziale di HBsAg emerge quindi come un possibile elemento importante per identificare i pazienti con maggiori probabilità di beneficiare della nuova strategia.
Un risultato importante, ma la maggioranza dei pazienti non guarisce ancora
I dati devono essere interpretati nella giusta prospettiva. Un tasso di cura funzionale del 19-26% significa infatti che la maggior parte dei pazienti trattati non raggiunge ancora questo obiettivo.
Il risultato, tuttavia, assume un significato diverso se confrontato con la situazione attuale, nella quale la perdita stabile dell’HBsAg durante la terapia con analoghi nucleos(t)idici rimane rara.
La vera innovazione potrebbe quindi non essere soltanto la percentuale ottenuta con bepirovirsen, ma la dimostrazione in fase 3 che è possibile progettare una terapia di durata definita finalizzata alla cura funzionale dell’epatite B cronica.
Il profilo di sicurezza
Nell’analisi combinata dei due studi, eventi avversi sono stati riportati nel 91% dei pazienti trattati con bepirovirsen e nel 73% dei pazienti del gruppo placebo. Gli eventi avversi seri si sono verificati rispettivamente nel 7% e nel 4% dei pazienti.
Durante il periodo di trattamento, eventi di grado 3 o superiore sono stati osservati nel 16% dei pazienti trattati con bepirovirsen rispetto al 3% dei controlli. L’aumento delle alanina aminotransferasi (ALT) è stato l’evento di grado 3 più frequente con bepirovirsen, osservato nel 6% dei pazienti.
Questi aumenti delle transaminasi dovranno essere attentamente considerati nel monitoraggio clinico, anche perché le modificazioni immunologiche associate alla riduzione degli antigeni virali possono accompagnarsi a variazioni degli enzimi epatici.
Oltre 240 milioni di persone convivono con l’HBV cronico
La portata potenziale della nuova strategia è notevole. Oltre 240 milioni di persone nel mondo convivono con l’epatite B cronica, una delle principali cause di cirrosi e carcinoma epatocellulare.
Nonostante la disponibilità di un vaccino altamente efficace, l’enorme numero di infezioni croniche già presenti rende HBV ancora oggi uno dei maggiori problemi infettivologici globali.
Il Giappone rappresenta soltanto il primo passaggio regolatorio. Bepirovirsen è attualmente in valutazione anche negli Stati Uniti, nell’Unione europea e in Cina. Negli Stati Uniti la Fda ha concesso Priority Review, Breakthrough Therapy Designation e Fast Track Designation; la data PDUFA è fissata al 26 ottobre 2026.
In Europa, la domanda di autorizzazione è già all’esame dell’EMA.
La prossima sfida saranno le combinazioni
L’approvazione giapponese potrebbe rappresentare più un punto di partenza che di arrivo.
GSK sta infatti valutando bepirovirsen anche come possibile terapia “backbone” per strategie sequenziali o di combinazione, con l’obiettivo di aumentare la percentuale di pazienti che raggiunge la cura funzionale.
Il principio è simile a quello che ha trasformato altre aree dell’infettivologia: colpire il virus attraverso meccanismi differenti e, nel caso dell’HBV, combinare la soppressione della replicazione e degli antigeni virali con interventi capaci di ripristinare una risposta immunitaria efficace.
La domanda successiva diventa quindi quanto sarà possibile spingere oltre quel 19-26% di cura funzionale ottenuto con bepirovirsen.
Perché questa approvazione è importante
L’importanza dell’approvazione di bepirovirsen va oltre l’arrivo di un nuovo trattamento per l’epatite B. Per decenni l’obiettivo realistico della terapia dell’HBV cronico è stato soprattutto sopprimere il virus e prevenire cirrosi e tumore del fegato, accettando per molti pazienti trattamenti di lunghissima durata. Bepirovirsen introduce un concetto differente: una terapia di durata definita progettata per consentire al paziente di mantenere il controllo dell’infezione anche dopo aver sospeso i farmaci. I tassi di risposta mostrano che siamo ancora lontani da una soluzione per tutti i pazienti, ma la prima approvazione mondiale trasforma la “cura funzionale” da obiettivo sperimentale a possibilità terapeutica concreta.
Bibliografia
Hou J, Lim SG, Buti M, et al.; B-Well Study Group. Phase 3 Results of Bepirovirsen Treatment for Chronic Hepatitis B Virus Infection. N Engl J Med. 2026;394:2395-2406. doi:10.1056/NEJMoa2515131.
GSK. Hibsago (bepirovirsen) approved in Japan as first and only functional cure for chronic hepatitis B. 24 agosto 2026.