AstraZeneca ha annunciato i risultati topline dello studio globale di fase III SAFFRON, e ha valutato osimertinib più savolitinib nei pazienti con tumore del polmone localmente avanzato o metastatico con mutazione di EGFR
AstraZeneca ha annunciato i risultati topline dello studio globale di fase III SAFFRON, e ha valutato osimertinib più savolitinib nei pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazione di EGFR e sovraespressione o amplificazione di MET, la cui malattia era progredita dopo un precedente trattamento con osimertinib.
Lo studio ha raggiunto sia l’endpoint primario di sopravvivenza libera da progressione (PFS) sia un endpoint secondario chiave, la sopravvivenza globale (OS), mostrando per entrambi un vantaggio statisticamente significativo e clinicamente rilevante rispetto alla chemioterapia a base di platino.
I dati numerici non sono ancora stati comunicati. I risultati completi saranno presentati in occasione di un prossimo congresso medico e condivisi con le autorità regolatorie internazionali.
SAFFRON, 338 pazienti selezionati sulla base di MET
SAFFRON ha arruolato 338 pazienti con NSCLC EGFR-mutato localmente avanzato o metastatico caratterizzato da sovraespressione o amplificazione di MET, nei quali la malattia era progredita dopo osimertinib utilizzato in prima o seconda linea.
I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere una chemioterapia con doppietta a base di platino oppure la combinazione di osimertinib e savolitinib, entrambi somministrati per via orale.
Un elemento importante del disegno dello studio riguarda la selezione molecolare dei pazienti. Per l’arruolamento sono stati utilizzati prospetticamente gli elevati cut-off di MET identificati precedentemente nello studio di fase II SAVANNAH, mediante immunoistochimica (IHC) e ibridazione fluorescente in situ (FISH).
SAFFRON rappresenta, secondo AstraZeneca, il primo studio globale di fase III a dimostrare contemporaneamente un beneficio significativo di PFS e OS in questa specifica popolazione di pazienti.
MET, una delle principali vie di fuga da osimertinib
Il razionale biologico della combinazione è particolarmente interessante. Osimertinib è un inibitore tirosin-chinasico di terza generazione diretto contro EGFR e ha modificato profondamente il trattamento del NSCLC con mutazioni sensibilizzanti di questo gene. Tuttavia, come avviene con quasi tutte le terapie target nel tumore avanzato, nel tempo possono emergere meccanismi di resistenza.
Uno dei più importanti coinvolge proprio MET. Secondo AstraZeneca, circa un tumore su tre tra quelli che sviluppano resistenza agli EGFR-TKI di terza generazione presenta sovraespressione o amplificazione di MET. L’attivazione di questa via può consentire alla cellula tumorale di continuare a proliferare nonostante il blocco di EGFR.
In termini semplici, il tumore crea una sorta di via alternativa di segnalazione, aggirando il bersaglio farmacologico originario.
È proprio su questo meccanismo che interviene savolitinib.
Come funziona la combinazione
Osimertinib inibisce selettivamente EGFR mutato, mentre savolitinib è un inibitore tirosin-chinasico orale selettivo di MET.
L’impiego contemporaneo dei due farmaci mira quindi a esercitare un doppio blocco EGFR-MET: osimertinib continua a controllare la popolazione tumorale dipendente da EGFR, mentre savolitinib interferisce con la via di MET che il tumore ha utilizzato per sviluppare resistenza.
Questo approccio è concettualmente differente dal semplice abbandono della terapia target al momento della progressione e dal passaggio alla chemioterapia. L’obiettivo è invece identificare il meccanismo molecolare responsabile della resistenza e colpirlo con una seconda terapia mirata.
Verso una nuova terapia completamente orale
Se i risultati saranno confermati dalle analisi complete e porteranno alle necessarie autorizzazioni regolatorie, osimertinib più savolitinib potrebbe diventare una delle prime opzioni completamente orali e biomarker-driven specificamente destinate ai pazienti che sviluppano resistenza a osimertinib attraverso MET.
«Combinando Orpathys e Tagrisso puntiamo a offrire ai pazienti di tutto il mondo la prima opzione completamente orale e guidata da biomarcatori in questo setting», ha dichiarato Susan Galbraith, Executive Vice President Oncology Haematology R&D di AstraZeneca.
Savolitinib è sviluppato congiuntamente da AstraZeneca e HUTCHMED.
La combinazione dispone già di un’importante validazione regolatoria. In Cina, osimertinib più savolitinib è approvato per i pazienti con NSCLC EGFR-mutato localmente avanzato o metastatico con amplificazione di MET dopo progressione durante terapia con EGFR-TKI. L’autorizzazione si basa sui risultati dello studio di fase III SACHI.
Il ruolo del test di MET diventa centrale
Il risultato di SAFFRON rafforza anche un altro concetto: alla progressione dopo una terapia target non basta sapere che il tumore è nuovamente cresciuto; occorre capire perché è cresciuto.
Nel NSCLC oncogene-addicted, la caratterizzazione molecolare della resistenza può infatti aprire la strada a un nuovo trattamento mirato.
Nel caso di osimertinib, identificare una amplificazione o un’elevata sovraespressione di MET potrebbe diventare determinante nella scelta della terapia successiva.
Shun Lu, principal investigator dello studio SAFFRON, ha sottolineato proprio questo aspetto, osservando come i risultati evidenzino non soltanto il potenziale della combinazione, ma anche «l’urgenza del testing di MET per guidare le decisioni terapeutiche».
La questione sarà particolarmente importante quando verranno presentati i risultati completi, perché consentirà di comprendere quali livelli di espressione o amplificazione di MET identifichino meglio i pazienti destinati a beneficiare del doppio blocco.
Perché questo studio è importante
SAFFRON affronta uno dei problemi centrali della medicina di precisione in oncologia: cosa fare quando una terapia target inizialmente efficace smette di funzionare.
Il risultato suggerisce che almeno in una quota dei tumori EGFR-mutati non sia necessario rinunciare completamente alla strategia target dopo la progressione a osimertinib. Se il meccanismo di resistenza è rappresentato dall’attivazione di MET, può essere possibile continuare a bloccare EGFR e contemporaneamente chiudere la nuova via di fuga del tumore.
Il dato sulla sopravvivenza globale rende il risultato particolarmente rilevante. Non si tratta infatti soltanto di ritardare una nuova progressione: secondo i risultati topline, il vantaggio rispetto alla chemioterapia si traduce anche in un prolungamento significativo della sopravvivenza.
Resta ora da conoscere l’entità del beneficio, con i valori di hazard ratio e le mediane di PFS e OS, oltre al profilo dettagliato di sicurezza. Ma se i risultati completi confermeranno la portata dell’annuncio, SAFFRON potrebbe contribuire a definire un nuovo standard terapeutico biomarker-driven dopo la progressione a osimertinib nei pazienti con alterazioni di MET.